2020年7月m6A RNA甲基化文章集錦

發(fā)稿時(shí)間：2020-08-17來源：天昊生物

2020年7月我們精選了m6A RNA甲基化研究領(lǐng)域IF > 7的6篇文獻(xiàn)供大家閱讀欣賞：

美國希望之城貝克曼研究所陳建軍課題組針對(duì)m6A去甲基化酶FTO開發(fā)了兩種有效的小分子抑制劑。FTO抑制通過限制癌癥干細(xì)胞的自我更新和抑制免疫逃逸在幾種類型癌癥的小鼠模型中均顯示出抗腫瘤作用。在此之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)特異性或非特異性的FTO抑制劑，包括R-2HG、MO-I-500等，但是這些小分子由于生物學(xué)功能溫和，敏感性和/或特異性較低，臨床潛力有限。研究人員對(duì)26萬種化合物通過基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選及驗(yàn)證確定了CS1和CS2能夠選擇性結(jié)合并占據(jù)FTO的催化口袋，從而阻斷m6A修飾的寡核苷酸進(jìn)入口袋，因此實(shí)現(xiàn)對(duì)FTO去甲基化酶活性的抑制。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CS1和CS2作為高效的FTO抑制劑，并且具有顯著的抗白血病療效。FTO抑制劑能夠顯著增加AML細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，而且能夠有效地抑制白血病干細(xì)胞/起始細(xì)胞的自我更新。進(jìn)一步通過RNA-seq發(fā)現(xiàn)FTO抑制或knockdown可能激活了“Apoptosis”信號(hào)通路，并抑制了“MYC targets V1”和“MYC targets V2”通路，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期的調(diào)控。體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)也顯示出CS1和CS2的抗白血病功效。聯(lián)系到FTO/m6A信號(hào)軸，作者發(fā)現(xiàn)FTO通過抑制YTHDF2介導(dǎo)的m6A修飾的LILRB4 mRNA穩(wěn)定性實(shí)現(xiàn)對(duì)LILRB4表達(dá)的正向調(diào)控，進(jìn)一步研究揭示靶向FTO/m6A/LILRB4能夠使白血病細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞毒性敏感，并克服低甲基化試劑誘導(dǎo)的免疫逃逸。因此這項(xiàng)研究表明FTO在癌癥干細(xì)胞自我更新和免疫逃逸中發(fā)揮了重要作用，并強(qiáng)調(diào)了靶向FTO治療癌癥的廣泛潛力。

雙鏈斷裂(DSBs)是最有害的DNA損傷，如果不修復(fù)，可能會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定或細(xì)胞死亡。這項(xiàng)研究報(bào)道了為應(yīng)對(duì)DSBs，RNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在S43位點(diǎn)被ATM介導(dǎo)的磷酸化激活。然后磷酸化的METTL3被定位到DNA損傷部位，在DNA損傷相關(guān)RNA中使得腺嘌呤N6位置發(fā)生甲基化修飾，進(jìn)而招募m6A讀蛋白YTHDC1進(jìn)行保護(hù)。這樣，METTL3-m6A-YTHDC1信號(hào)軸調(diào)控DSBs位點(diǎn)DNA-RNA雜合體的積累，然后招募RAD51和BRCA1進(jìn)行同源重組(HR)介導(dǎo)的修復(fù)。而METTL3缺陷的細(xì)胞則表現(xiàn)出HR缺陷、未修復(fù)的DSBs積累和基因組不穩(wěn)定。因此，METTL3缺失可顯著提高癌細(xì)胞和小鼠異種移植模型對(duì)基于DNA損傷治療的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了METTL3和YTHDC1在HR介導(dǎo)的DSB修復(fù)中的作用，可能對(duì)癌癥治療有重要意義。

T細(xì)胞METTL14缺失能夠誘發(fā)小鼠自發(fā)性結(jié)腸炎。其特征是炎癥細(xì)胞浸潤增加，結(jié)腸重量/長度比增加，Th1和Th17細(xì)胞因子增加。結(jié)腸炎的發(fā)展是由于功能失調(diào)的調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞，因?yàn)橐吧蚑reg細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移減弱了結(jié)腸炎的表型。與野生型對(duì)照相比，METTL14缺陷Treg細(xì)胞降低了RORγt表達(dá)。METTL14缺陷導(dǎo)致na?ve T細(xì)胞向誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)受損?？股刂委熋黠@地減輕了結(jié)腸炎的發(fā)展。因此這項(xiàng)研究報(bào)道了基于干擾T細(xì)胞RNA甲基化的自發(fā)性結(jié)腸炎小鼠新的模型。結(jié)腸炎是T細(xì)胞介導(dǎo)的，并依賴于微生物組。這個(gè)模型可以為闡明致病途徑，研究腸道微生物組的貢獻(xiàn)和炎癥性腸病治療藥物的臨床前測(cè)試提供新的工具。

表觀遺傳改變發(fā)生在許多生理和病理過程中。m6A修飾是真核mRNA中最常見的修飾。然而，m6A修飾在病理性血管生成中的作用仍不清楚。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)缺氧應(yīng)激后，內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠視網(wǎng)膜中m6A修飾水平顯著上調(diào)，這是由METTL3水平升高引起的。METTL3的沉默或過表達(dá)改變了體外內(nèi)皮細(xì)胞的生存能力、增殖、遷移和管腔的形成。體內(nèi)METTL3敲除降低了氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變模型的無血管區(qū)和病理性新生血管簇，抑制了堿燒傷誘導(dǎo)的角膜新生血管形成。機(jī)制上，METTL3通過m6A修飾靶基因(如LRP6和DVL1)來調(diào)控Wnt信號(hào)通路，發(fā)揮血管生成作用。METTL3增強(qiáng)了LRP6和DVL1的翻譯，依賴于YTHDF-1。綜上所述，本研究提示METTL3介導(dǎo)的m6A修飾是一種重要的缺氧應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制。通過寫蛋白METTL3靶向m6A是治療血管生成性疾病的一項(xiàng)極有前景的策略。

越來越多的證據(jù)支持lncRNAs在m6A表觀遺傳修飾水平作為腫瘤發(fā)生和發(fā)展的主調(diào)控因子。然而，乳腺癌(BRCA)的潛在調(diào)控機(jī)制仍不清楚。這項(xiàng)研究揭示了LINC00942 (LNC942)作為癌基因，在BRCA的起始和發(fā)展過程中，促進(jìn)METTL14介導(dǎo)的m6A甲基化，調(diào)控其靶基因CXCR4和CYP1B1的表達(dá)和穩(wěn)定性。具體來說，LNC942和METTL14在BRCA細(xì)胞和納入的BRCA組（n = 150）中顯著上調(diào)，同時(shí)伴有m6A修飾水平的上調(diào)。功能上，LNC942可誘發(fā)強(qiáng)的致癌作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖和菌落形成，抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而提高BRCA細(xì)胞中METTL14介導(dǎo)的m6A甲基化水平及其CXCR4、CYP1B1相關(guān)的mRNA穩(wěn)定性和蛋白表達(dá)。機(jī)制上，LNC942通過具有特異性識(shí)別序列(+176—+265)直接招募METTL14蛋白，從而通過轉(zhuǎn)錄后m6A甲基化修飾在體內(nèi)外穩(wěn)定LNC942下游靶點(diǎn)CXCR4、CYP1B1的表達(dá)。因此，這項(xiàng)研究結(jié)果揭示了一個(gè)新的LNC942-METTL14-CXCR4/CYP1B1信號(hào)軸，為BRCA的防治提供了新的靶點(diǎn)和交互m6A表觀遺傳修飾機(jī)制。

惡性膠質(zhì)瘤是成人致死性的原發(fā)性腦瘤之一。如此糟糕的預(yù)后要求我們更好地理解這種疾病的癌癥相關(guān)信號(hào)通路。這項(xiàng)研究闡明了在膠質(zhì)瘤中調(diào)節(jié)增殖和腫瘤發(fā)生的一個(gè)MYC-miRNA-MXI1反饋回路。MYC通過miR-155和miR-23a簇抑制MXI1的表達(dá)，而MXI1則通過與MYC啟動(dòng)子結(jié)合抑制其表達(dá)。過表達(dá)miR-155和miR-23a簇促進(jìn)U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞的腫瘤發(fā)生。此外，m6A RNA去甲基化酶FTO通過靶向MYC調(diào)節(jié)這一回路。甲氯滅酸乙酯(MA2)抑制FTO，增強(qiáng)化療藥物替莫唑胺(TMZ)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的作用，并負(fù)向調(diào)節(jié)回路。這些數(shù)據(jù)共同強(qiáng)調(diào)了膠質(zhì)瘤的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)回路，并為臨床治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

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天昊生物具有多年基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀組等多組學(xué)檢測(cè)與分析的經(jīng)驗(yàn)，m6A RNA甲基化作為表觀領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，天昊生物自主設(shè)計(jì)了m6A調(diào)控因子（writers/erasers/readers）差異表達(dá)分析檢測(cè)panel，還可以提供m6A修飾整體水平定量檢測(cè)，并結(jié)合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A調(diào)控因子影響的下游靶點(diǎn)，同時(shí)可對(duì)相關(guān)的靶點(diǎn)進(jìn)行MeRIP-qPCR驗(yàn)證。生信團(tuán)隊(duì)亦可提供個(gè)性化的m6A數(shù)據(jù)庫挖掘與生信分析內(nèi)容。

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