【昊閱讀】Nature Genetics 2020年4月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2020-05-06來源：天昊生物

（一）

Genomic characterization of human brain metastases identifies drivers of metastatic lung adenocarcinoma人類腦轉(zhuǎn)移的基因組特征確定了轉(zhuǎn)移性肺腺癌的驅(qū)動因素肺腺癌的腦轉(zhuǎn)移經(jīng)常導(dǎo)致患者死亡。為了確定促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移的基因組改變，我們對73例BM-LUAD患者進(jìn)行了全外顯子組測序。通過病例對照分析，我們發(fā)現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移的候選驅(qū)動因素，通過與503個(gè)原發(fā)性淋巴細(xì)胞白血病相比，發(fā)現(xiàn)了骨髓淋巴細(xì)胞白血病中拷貝數(shù)異常更頻繁的基因。我們確定了三個(gè)在骨髓基質(zhì)細(xì)胞白血病中擴(kuò)增頻率明顯更高的區(qū)域，包括MYC (12對6%)、YAP1 (7對0.8%)和基質(zhì)金屬蛋白酶13 (10對0.6%)，以及CDKN2A/B中明顯更頻繁的缺失(27對13%)。我們證實(shí)，在105名BM-LUAD患者的獨(dú)立隊(duì)列中，MYC、YAP1和MMP13的擴(kuò)增頻率升高。對患者來源的異種移植小鼠模型的功能評估證實(shí)了MYC、YAP1或MMP13過表達(dá)增加腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的觀點(diǎn)。這些結(jié)果表明，體細(xì)胞改變導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移，并且對足夠數(shù)量的轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行基因組測序可以揭示以前未知的轉(zhuǎn)移驅(qū)動因素。

（二）

DNA methylation disruption reshapes the hematopoietic differentiation landscapeDNA甲基化破壞重塑了造血分化的景觀參與脫氧核糖核酸甲基化的基因突變（例如，在惡性血液病和克隆性造血中經(jīng)常觀察到TET2和DNMT3A)。將單細(xì)胞測序應(yīng)用于小鼠造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，我們觀察到這些突變破壞了造血分化，導(dǎo)致Tet2或Dnmt3a缺失后紅系祖細(xì)胞相對于粒-單核細(xì)胞祖細(xì)胞的頻率發(fā)生相反的變化。值得注意的是，這些轉(zhuǎn)變可追溯到未支配造血干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄啟動偏斜。為了使全基因組DNAme變化與特定的紅系和粒-單核細(xì)胞偏斜相一致，我們提供證據(jù)支持轉(zhuǎn)錄因子的不同敏感性，這是由于CpG在其結(jié)合基序中的富集存在偏差。具有靶向基因分型的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組在DNMT3A突變的人克隆造血骨髓祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄啟動中顯示出相似的偏斜。這些數(shù)據(jù)表明，脫氧核糖核酸形成了造血分化的地形，并支持一個(gè)模型，在該模型中，全基因組的甲基化變化通過轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合基序的CpG富集的偏差被傳導(dǎo)到分化偏斜。

（三）

Three-dimensional chromatin landscapes in T cell acute lymphoblastic leukemiaT細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的三維染色質(zhì)景觀三維(3D)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的差異會影響拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域(TADs)的完整性和重組特異性增強(qiáng)子-啟動子相互作用，影響基因表達(dá)并導(dǎo)致人類疾病。在這里，我們通過使用原始人類白血病標(biāo)本研究了T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)的三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，并檢測了該結(jié)構(gòu)對藥物的動態(tài)反應(yīng)。匹配的原位Hi-C、RNA-seq和CTCF ChIP–seq數(shù)據(jù)集的系統(tǒng)整合揭示了腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體內(nèi)染色質(zhì)相互作用和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體邊界絕緣在腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體內(nèi)的廣泛差異。我們的研究確定并聚焦于一個(gè)與CTCF介導(dǎo)的缺失相關(guān)的TAD“融合”事件，使得MYC啟動子和遠(yuǎn)端超級增強(qiáng)子之間能夠直接相互作用。此外，我們的數(shù)據(jù)還表明，靶向致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或表觀遺傳調(diào)控的小分子抑制劑可以改變白血病中發(fā)現(xiàn)的特定3D相互作用?？傊?，我們的研究強(qiáng)調(diào)了人類急性白血病中三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響、復(fù)雜性和動態(tài)性。

（四）

Meta-analysis of 542,934 subjects of European ancestry identifies new genes and mechanisms predisposing to refractive error and myopia對542，934名歐洲血統(tǒng)受試者的薈萃分析確定了導(dǎo)致屈光不正和近視的新基因和機(jī)制屈光不正，尤其是近視，是全世界發(fā)病率和殘疾的主要原因。基因研究可以提高對導(dǎo)致眼睛發(fā)育異常和視力受損的分子機(jī)制的理解。我們對全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)進(jìn)行了薈萃分析，涉及542，934名歐洲參與者，確定了336個(gè)與屈光不正相關(guān)的新基因位點(diǎn)?？偟膩碚f，所有相關(guān)的遺傳變異解釋了18.4%的遺傳率，并提高了近視預(yù)測的準(zhǔn)確性(曲線下面積(AUC)?=?0.75).我們的結(jié)果表明，屈光不正在遺傳上是異質(zhì)的，是由參與眼睛每個(gè)解剖成分發(fā)育的基因驅(qū)動的。此外，我們的分析表明，控制晝夜節(jié)律和色素沉著的遺傳因素也與近視和屈光不正的發(fā)展有關(guān)。這些結(jié)果可能有助于預(yù)測屈光不正和未來個(gè)性化近視預(yù)防策略的發(fā)展。

（五）

Using antagonistic pleiotropy to design a chemotherapy-induced evolutionary trap to target drug resistance in cancer利用拮抗多效性針對靶向腫瘤耐藥性設(shè)計(jì)化療誘導(dǎo)的進(jìn)化陷阱局部適應(yīng)通過獲得積極選擇的特征，引導(dǎo)種群達(dá)到特定環(huán)境的最大適應(yīng)值。然而，快速的環(huán)境變化可以識別隱藏的適應(yīng)權(quán)衡，將適應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)椴贿m應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)化陷阱。癌癥是一種容易產(chǎn)生耐藥性的疾病，原則上容易受到這種陷阱的影響。因此，我們對接受各種化療的急性髓細(xì)胞白血病(AML)細(xì)胞進(jìn)行了CRISPR-Cas9基因敲除篩選，以繪制適應(yīng)度權(quán)衡的藥物依賴遺傳基礎(chǔ)圖，這一概念被稱為拮抗多效性(AP)。我們確定了一個(gè)PRC2–NSD2/3介導(dǎo)的MYC調(diào)控軸作為一個(gè)藥物誘導(dǎo)的AP通路，其賦予溴域抑制抗性和對BCL-2抑制模板敏感性的能力是一個(gè)進(jìn)化陷阱。在不同的AML細(xì)胞系和患者來源的異種移植模型中，我們發(fā)現(xiàn)通過這一途徑獲得對溴域抑制的抗性暴露了對BCL-2抑制的一致超敏反應(yīng)。因此，可利用藥物誘導(dǎo)的急性胰腺炎設(shè)計(jì)進(jìn)化陷阱，選擇性靶向癌癥中的耐藥性。

（六）

Gene network transitions in embryos depend upon interactions between a pioneer transcription factor and core histones胚胎中的基因網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變依賴于先驅(qū)性轉(zhuǎn)錄因子和核心組蛋白之間的相互作用胚胎和其他改變命運(yùn)的環(huán)境中的基因網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變涉及轉(zhuǎn)錄因子的組合。改變命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄因子的子集充當(dāng)先鋒；它們掃描并瞄準(zhǔn)核小體的DNA，并引發(fā)合作事件，從而打開局部染色質(zhì)。然而，在理解分子與核小體的相互作用是如何導(dǎo)致染色質(zhì)開放現(xiàn)象方面，仍然存在差距。在這里，我們確定了一個(gè)短的α螺旋區(qū)，在FOXA先鋒因子中保守，它與核心組蛋白相互作用，并有助于體外染色質(zhì)開放。在小鼠早期胚胎正常發(fā)育的染色質(zhì)開放中也涉及到相同的結(jié)構(gòu)域。因此，通過先驅(qū)因子和核心組蛋白之間的相互作用，染色質(zhì)的局部開放促進(jìn)了基因編程。

（七）

Stepwise selection on homeologous PRR genes controlling flowering and maturity during soybean domestication大豆馴化過程中控制開花和成熟的同源PRR基因的逐步選擇植物物候的適應(yīng)性變化通常被認(rèn)為是所謂的“馴化綜合癥”的一個(gè)特征，它將現(xiàn)代作物與其野生祖先區(qū)分開來，但是很少有詳細(xì)的證據(jù)支持這一觀點(diǎn)。大豆是一種主要的豆類作物，開花時(shí)間的變化在馴化種質(zhì)中有很好的表現(xiàn)，對現(xiàn)代生產(chǎn)至關(guān)重要，但其在馴化過程中的重要性尚不清楚。在這里，我們確定了兩個(gè)同源響應(yīng)調(diào)節(jié)假基因Tof12和Tof11對古代開花時(shí)間適應(yīng)的順序貢獻(xiàn)，并證明它們通過LHY同源物促進(jìn)豆類特異性E1基因的表達(dá)和在長光周期下延遲開花。我們表明，在大豆馴化過程中，依賴于Tof12的成熟加速伴隨著休眠和種子擴(kuò)散的減少，這可能導(dǎo)致最初的作物向緯度方向擴(kuò)展。更好地理解作物進(jìn)化的這一早期階段將有助于識別馴化過程中喪失的功能變異，并發(fā)掘其未來作物改良的潛力。

（八）

Minimal phenotyping yields genome-wide association signals of low specificity for major depression最小的表型產(chǎn)生了對重度抑郁癥低特異性的全基因組關(guān)聯(lián)信號最小表型是指依賴于使用少量自報(bào)項(xiàng)目進(jìn)行疾病病例鑒定，越來越多地用于全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)。在這里，我們報(bào)道了由最小表型定義的抑郁癥和嚴(yán)格定義的重度抑郁癥(MDD)在遺傳結(jié)構(gòu)上的差異:前者具有較低的基因型衍生遺傳力，這不能用包括較輕的病例來解釋；與嚴(yán)格定義的MDD相比，更高比例的基因組導(dǎo)致了這種與其他疾病共享的遺傳易感性?；谧钚”硇投x的GWAS優(yōu)先識別不特定于MDD的基因座，盡管它能產(chǎn)生高度預(yù)測性的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分，但預(yù)測能力完全可以通過大樣本量而不是MDD的特異性來解釋。我們的結(jié)果表明，依賴于最小表型的結(jié)果可能會對MDD的遺傳結(jié)構(gòu)產(chǎn)生偏見，并阻礙識別MDD特異途徑的能力。

（九）

A harmonized meta-knowledgebase of clinical interpretations of somatic genomic variants in cancer癌癥體細(xì)胞基因組變異臨床解釋的統(tǒng)一元知識庫精確腫瘤學(xué)依賴于基因組變異的精確發(fā)現(xiàn)和解釋，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診斷、預(yù)后和治療選擇。我們發(fā)現(xiàn)六個(gè)突出的體細(xì)胞癌變異知識庫在內(nèi)容、結(jié)構(gòu)和支持性原始文獻(xiàn)方面有很大差異，阻礙了在臨床環(huán)境中評估變異及其相關(guān)性的共識。我們開發(fā)了一個(gè)協(xié)調(diào)不同解釋的框架，以產(chǎn)生12，856個(gè)綜合解釋的元知識庫。由于這種協(xié)調(diào)，我們證明了在變體、疾病和藥物之間的資源重疊方面的巨大收益。隨后，我們證明了患者隊(duì)列和潛在臨床意義的統(tǒng)一解釋之間的匹配得到了改善，觀察到每個(gè)個(gè)體知識庫的平均匹配率從33%增加到57%。我們的分析闡明了開放的、可互操作的不同解釋數(shù)據(jù)共享的需求。我們還提供了一個(gè)免費(fèi)的網(wǎng)絡(luò)界面(search.cancervariants.org)，用于探索這六個(gè)知識庫的統(tǒng)一解釋。

（十）

Evaluating and improving heritability models using summary statistics使用匯總統(tǒng)計(jì)評估和改進(jìn)遺傳力模型目前有很多關(guān)于遺傳性在基因組中如何變化的最佳模型的爭論。GCTA的作者推薦了GCTA-LDMS-1模型，LD分?jǐn)?shù)回歸的作者推薦了基線LD模型，我們推薦了LDAK模型。在這里，我們提供了一個(gè)統(tǒng)計(jì)框架，使用全基因組關(guān)聯(lián)研究的匯總統(tǒng)計(jì)來評估遺傳力模型。基于對復(fù)雜人類特征的31項(xiàng)研究(平均樣本量為136，000)，我們表明基線LD模型比其他現(xiàn)有的遺傳力模型更符合實(shí)際，但它可以通過結(jié)合LDAK模型的特征進(jìn)行改進(jìn)。我們的框架還提供了一種從匯總統(tǒng)計(jì)中估計(jì)選擇相關(guān)參數(shù)α的方法。我們發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明對包括身高、收縮壓和大學(xué)教育在內(nèi)的性狀進(jìn)行負(fù)基因組范圍的選擇，而且選擇的影響在功能類別中更強(qiáng)，例如編碼SNPs和啟動子區(qū)域。