【昊閱讀】Nature Genetics 2020年3月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2020-05-05來源：天昊生物

 

（一）

 Allele-specific expression changes dynamically during T cell activation in HLA and other autoimmune loci

等位基因特異性表達(dá)在人類白細(xì)胞抗原和其他自身免疫位點(diǎn)的T細(xì)胞激活過程中動(dòng)態(tài)變化

遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫易感變異在記憶性CD4+ T細(xì)胞調(diào)控元件中顯著富集。了解遺傳變異如何影響不同T細(xì)胞生理狀態(tài)下的基因表達(dá)對(duì)破譯自身免疫遺傳機(jī)制至關(guān)重要。本研究中，我們對(duì)健康個(gè)體記憶CD4+ T細(xì)胞激活過程中的8個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣本進(jìn)行高深度RNA-seq，以進(jìn)行遺傳調(diào)控效應(yīng)的動(dòng)態(tài)表征。我們?cè)谡麄€(gè)基因組中發(fā)現(xiàn)了廣泛的、動(dòng)態(tài)的等位基因特異性表達(dá)，其中等位基因的平衡情況隨時(shí)間變化。這些基因在自身免疫基因位點(diǎn)內(nèi)富集了4倍。我們?cè)?個(gè)HLA基因中發(fā)現(xiàn)了普遍的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)效應(yīng)。HLA-DQB1等位基因具有三種不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控程序之一。利用CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)，我們證明了一個(gè)啟動(dòng)子變異對(duì)HLA-DQB1表達(dá)的T細(xì)胞特異性調(diào)控具有因果關(guān)系。我們的研究表明，順式調(diào)控元件的基因變異以一種依賴于淋巴細(xì)胞激活狀態(tài)的方式影響基因的表達(dá)，最終表現(xiàn)為免疫反應(yīng)的個(gè)體間復(fù)雜性。

 

 

（二）

 

Systematic identification of silencers in human cells

人類細(xì)胞中沉默子的系統(tǒng)鑒定

人類基因組中的大部分基因組序列不編碼蛋白質(zhì)。這些非編碼區(qū)包含了許多控制基因表達(dá)的重要調(diào)控序列。到目前為止，大多數(shù)研究都集中在增強(qiáng)子區(qū)域，但抑制基因表達(dá)的區(qū)域--沉默子--還沒有被系統(tǒng)地研究過。我們開發(fā)了一個(gè)系統(tǒng)，在沉默子介導(dǎo)的caspase 轉(zhuǎn)錄抑制基礎(chǔ)上，在全基因組范圍內(nèi)識(shí)別沉默子區(qū)域。我們發(fā)現(xiàn)，沉默子分布廣泛，并可能以組織特異性的方式發(fā)揮作用。這些沉默子具有獨(dú)特的表觀遺傳特征，并與特定的轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)。沉默子還在多個(gè)基因上，以及在染色體結(jié)構(gòu)域和長程相互作用水平上起作用。刪除與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)基因ABCC2和ABCG2相關(guān)的沉默子區(qū)域?qū)е禄熆剐??？傊?，我們的研究表明，組織特異性沉默在整個(gè)人類基因組中廣泛存在，可能對(duì)基因表達(dá)和人類生物學(xué)的調(diào)控有很大的貢獻(xiàn)。

 

（三）

 

Chromatin interaction analyses elucidate the roles of PRC2-bound silencers in mouse development

染色質(zhì)相互作用分析闡明了結(jié)合PRC2的沉默子在小鼠發(fā)育中的作用

在動(dòng)物發(fā)育過程中，轉(zhuǎn)錄激活和抑制之間的平衡調(diào)節(jié)著基因表達(dá)。關(guān)于以增強(qiáng)子為中心的轉(zhuǎn)錄激活已經(jīng)有了很多認(rèn)知，但對(duì)沉默子及其在正常發(fā)育中的作用仍不甚了解。在本研究中，我們對(duì)轉(zhuǎn)錄基因沉默的關(guān)鍵誘導(dǎo)劑Polycomb repressive complex 2 (PRC2)進(jìn)行了染色質(zhì)相互作用分析，以揭示沉默子及其分子特征和相關(guān)染色質(zhì)連接性。對(duì)順式調(diào)控型沉默子原件的系統(tǒng)分析揭示了其染色質(zhì)特征和基因靶向特異性。在小鼠中刪除某些PRC2-bound silencers導(dǎo)致其相互作用基因的轉(zhuǎn)錄減低，并導(dǎo)致包括胚胎致死性在內(nèi)的多形性發(fā)育表型。雖然一些PRC2結(jié)合的元素在多能細(xì)胞中作為沉默子發(fā)揮作用，但它們?cè)诎l(fā)育過程中可以過渡到活性組織特異性增強(qiáng)劑，突出了它們的調(diào)控多功能性。我們的研究描述了沉默子的分子特征及其相關(guān)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，并提出了表觀遺傳性沉默基因靶向重激活的可能性。

 

（四）

 

Lysine 4 of histone H3.3 is required for embryonic stem cell differentiation, histone enrichment at regulatory regions and transcription accuracy

組蛋白H3.3的賴氨酸4是胚胎干細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)區(qū)組蛋白富集和轉(zhuǎn)錄準(zhǔn)確性所必需的

在賴氨酸4（H3K4）或賴氨酸36（H3K36）處修飾組蛋白H3的酶的突變與人類疾病有關(guān)，然而這些殘基在哺乳動(dòng)物中的作用尚不清楚。我們將K4或K36突變?yōu)榻M蛋白變體H3.3中的丙氨酸，并表明K4A突變?cè)谛∈笈咛ジ杉?xì)胞(ESCs)中會(huì)損害分化，并誘導(dǎo)廣泛的基因表達(dá)變化。K4A導(dǎo)致H3.3的大量消耗，尤其是在ESC啟動(dòng)子處；同時(shí)伴隨著重塑原件結(jié)合的減少和RNA聚合酶II（Pol II）活性的增加。H3.3K4A耗盡的調(diào)控區(qū)顯示出組蛋白修飾的改變和增強(qiáng)子活性的變化，并與基因表達(dá)相關(guān)。相比之下，K36A突變沒有改變H3.3沉積，并在分化后期影響基因表達(dá)。因此，H3K4是核糖體沉積、組蛋白周轉(zhuǎn)和染色質(zhì)重塑原件在調(diào)控區(qū)的結(jié)合所需要的，而Pol II活性的嚴(yán)密調(diào)控是ESC正常分化所必需的。

 

 

（五）

 

Interplay between whole-genome doubling and the accumulation of deleterious alterations in cancer evolution

全基因組加倍和癌癥進(jìn)化中有害變化積累之間的相互作用

全基因組加倍（WGD）是癌癥中的一個(gè)普遍事件，涉及到整個(gè)染色體得加倍。然而，盡管已知其普遍性和預(yù)后相關(guān)性，但WGD在癌癥中的演化選擇壓力還沒有得到研究。在這里，我們結(jié)合進(jìn)化模擬與癌癥測序數(shù)據(jù)分析，探討WGD在癌癥演化過程中的進(jìn)化模擬。模擬結(jié)果表明，WGD可以被選擇來減輕不可逆的、棘輪狀的、有害的體細(xì)胞變異積累，只要它們以足夠高的速率發(fā)生。與此相一致，我們觀察到WGD在具有廣泛的異質(zhì)性損失的腫瘤類型中富集，包括肺鱗癌和三陰性乳腺癌，我們發(fā)現(xiàn)在WGD之前，存在對(duì)必需基因的同源性損失的負(fù)選擇證據(jù)，而不是WGD發(fā)生之后。最后，我們證明了雜合缺失和突變的時(shí)空剖析可以用來鑒定新的腫瘤抑制基因，并獲得已知癌癥基因的更深層次的表征。

 

 

（六）

 

Disruption of chromatin folding domains by somatic genomic rearrangements in human cancer

人類癌癥中染色質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)域被體細(xì)胞基因組重排破壞

染色質(zhì)被折疊成連續(xù)的層，以容納線性DNA。同一拓?fù)溥B接域（TADs）內(nèi)的基因表現(xiàn)出相似的表達(dá)和組蛋白修飾特征，而分隔不同域的邊界在加強(qiáng)這些特征的穩(wěn)定性方面具有重要作用。事實(shí)上，在人類癌癥中，域中斷會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)的誤調(diào)。然而，域中斷在人類癌癥中的頻率仍不清楚。本研究作為國際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）的泛癌癥全基因組分析（PCAWG）聯(lián)盟和癌癥基因組圖譜（TCGA）的一部分，本聯(lián)盟聚合了來自38種腫瘤類型的2658種癌癥的全基因組測序數(shù)據(jù)，我們分析了288,457個(gè)體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異（SV），以了解SV在TAD中的分布和影響。值得注意的是，SVs可以導(dǎo)致離散的TADs融合，復(fù)雜的重排可以顯著改變腫瘤基因組中的染色質(zhì)折疊圖譜。值得注意的是，14%的邊界刪除即可導(dǎo)致附近基因的表達(dá)變化超過2倍以上。

 

（七）

 

Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition

全基因組的泛癌分析確定了由LINE-1反向轉(zhuǎn)座促進(jìn)的驅(qū)動(dòng)基因重排

大約一半的癌癥都有轉(zhuǎn)錄子的體外整合。為了表征它們?cè)谀[瘤發(fā)生中的作用，我們?cè)诜喊┌Y全基因組分析（PCAWG）項(xiàng)目的框架內(nèi)，分析了來自38個(gè)組織學(xué)癌癥亞型的2954個(gè)癌癥基因組中的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座事件的模式和機(jī)制。我們確定了19,166個(gè)體外獲得性的轉(zhuǎn)座事件，影響了35%的樣本，并跨越了一系列事件類型。長散在重復(fù)序列（LINE-1；以下簡稱L1）插入作為食管腺癌中最常見的體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異類型，在頭頸部癌和結(jié)直腸癌中居第二位。異常的L1整合可以刪除一條染色體上的兆單位堿基區(qū)域，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致腫瘤抑制基因的刪除，并可誘發(fā)復(fù)雜的轉(zhuǎn)位和大規(guī)模復(fù)制。體外反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座也可以啟動(dòng)斷裂-融合橋循環(huán)，導(dǎo)致腫瘤基因的高度擴(kuò)增。這些觀察結(jié)果闡明了L1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座在重塑癌癥基因組中的相關(guān)作用，對(duì)人類腫瘤的發(fā)展具有潛在的影響。

 

（八）

 

The landscape of viral associations in human cancers

人類癌癥中病毒關(guān)聯(lián)的景觀圖

作為泛癌癥全基因組分析(PCAWG)聯(lián)盟的一部分，我們對(duì)38種腫瘤類型的2,658個(gè)癌癥的全基因組和部分全轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總，我們系統(tǒng)地調(diào)查了潛在的病毒病原體，使用一種集成了三個(gè)獨(dú)立的分析流程的共識(shí)方法。我們?cè)?82個(gè)基因組和68個(gè)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集中檢測到了病毒。其中已知的腫瘤相關(guān)病毒如愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）、乙肝病毒（HBV）和人乳頭瘤病毒（HPV；例如，HPV16或HPV18）的發(fā)現(xiàn)率很高。該研究發(fā)現(xiàn)，HPV和驅(qū)動(dòng)型突變?cè)陬^頸部癌中具有顯著的排異性，并且HPV與APOBEC突變標(biāo)志物相關(guān)，這表明抗病毒防御受損是宮頸癌、膀胱癌和頭頸癌的驅(qū)動(dòng)力。對(duì)于HBV、HPV16、HPV18和腺相關(guān)病毒-2（AAV2），病毒整合與基因組拷貝數(shù)的局部變異有關(guān)。TERT啟動(dòng)子的整合與高端粒酶的表達(dá)相關(guān)，顯然激活了這一腫瘤驅(qū)動(dòng)過程。高水平的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV1）表達(dá)與腎癌患者的生存結(jié)局更差有關(guān)。

 

（九）

 

Comprehensive molecular characterization of mitochondrial genomes in human cancers

人類癌癥線粒體基因組的綜合分子特征

線粒體是重要的細(xì)胞器，在癌癥中起著關(guān)鍵作用。作為國際癌癥基因組聯(lián)合體/癌癥基因組圖集泛癌癥全基因組分析聯(lián)合體的一部分，我們對(duì)來自38種腫瘤類型的2658種癌癥的全基因組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行了多維度的綜合表征，并對(duì)線粒體基因組和相關(guān)的RNA測序數(shù)據(jù)進(jìn)行了多維度的綜合表征。我們的分析展示了線粒體基因組最明確的突變圖譜，并確定了幾種高度基因突變的情況。截?cái)嗤蛔冊(cè)谀I癌、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌中明顯富集，提示致癌作用與信號(hào)通路的激活有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)線粒體核轉(zhuǎn)移高頻率發(fā)生，其中一些破壞了治療性靶基因。線粒體拷貝數(shù)在癌癥內(nèi)部和不同癌癥之間差異很大，并與臨床變量相關(guān)。共表達(dá)分析強(qiáng)調(diào)了線粒體基因在氧化磷酸化、DNA修復(fù)和細(xì)胞周期中的功能，并顯示了它們與臨床可作用基因的聯(lián)系。我們的研究為將線粒體生物學(xué)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。