腸道菌群影響宿主的m6A修飾：3月m6A文章一覽

發(fā)稿時間：2020-04-09來源：天昊生物

2020年3月m6A RNA甲基化方向IF>7共有9篇文章：

 

（一）

Cancer Cell雜志最新綜述總結(jié)了編碼和非編碼RNA的m6A修飾在癌癥中的作用及治療價值。如下圖所示，紅色的修飾酶（基因）表示致癌作用，綠色的修飾酶（基因）表示抑癌作用，而黃色的修飾酶（基因）在特定的癌癥類型中具有爭議性的作用。

考慮到FTO、ALKBH5和METTL3在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞(GSCs)中的作用，以及METTL14和FTO在白血病干細(xì)胞(LSCs)中的作用，m6A修飾酶（基因）抑制劑有可能與化療或放療聯(lián)合清除腫瘤干細(xì)胞，實現(xiàn)完全緩解。此外，m6A調(diào)節(jié)因子在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用，與免疫治療聯(lián)合使用，有望成為增強抗腫瘤免疫的靶點（如下圖）。

 

（二）

 

腸道菌群通過尚未完全了解的機制調(diào)節(jié)宿主的生理和基因表達(dá)。該研究探索宿主的表觀轉(zhuǎn)錄標(biāo)記是否受腸道菌群的影響。利用甲基化RNA免疫沉淀測序(MeRIP-seq)來鑒定在攜帶常規(guī)、移植或無菌的小鼠中mRNA的N6-甲基ladenosine (m6A)修飾。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的變化與盲腸中m6A的變化相關(guān)，與肝臟中m6A的修飾較小程度上相關(guān)，并且影響與代謝、炎癥和抗菌反應(yīng)相關(guān)的通路。對幾種已知的寫入酶和擦除酶的表達(dá)水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶Mettl16在缺乏菌群的情況下被下調(diào)，其靶mRNA之一，編碼S-腺苷甲硫氨酸合成酶Mat2a的甲基化程度較低。進(jìn)一步證明了Akkermansia muciniphila和Lactobacillus plantarum影響了單一相關(guān)（mono-associated）小鼠m6A特定的修飾。研究結(jié)果強調(diào)了共生細(xì)菌和其寄主之間的額外水平上的相互作用。

如下圖所示，不同老鼠中差異m6A peak與整個轉(zhuǎn)錄本的差異表達(dá)情況。在轉(zhuǎn)錄水平上既有差異表達(dá)又存在差異甲基化peak用紅色表示，在轉(zhuǎn)錄水平上不變的差異甲基化peak用藍(lán)色表示，未發(fā)生顯著變化的m6A peak用灰色表示。CONV，常規(guī)小鼠；GF，無菌小鼠，ex-GF，移植菌小鼠。

 

（三）

 

MC的這篇文章利用公共數(shù)據(jù)分析了胃癌中m6A regulator調(diào)控的甲基化修飾模式和腫瘤免疫微環(huán)境浸潤特征之間的關(guān)系。

文章綜合評價了1938例胃癌樣品中21個m6A調(diào)控因子的m6A修飾模式，并系統(tǒng)地將這些修飾模式與TME細(xì)胞浸潤特征聯(lián)系起來。構(gòu)建m6Ascore，利用主成分分析算法對單個腫瘤的m6A修飾模式進(jìn)行量化。分析結(jié)果確定了三種不同的m6A修飾模式。三種模式下的TME細(xì)胞浸潤特征與腫瘤的免疫排斥、免疫炎性和免疫荒漠三種免疫表型高度一致。研究證明，評估m6A在單個腫瘤內(nèi)的修飾模式可以預(yù)測腫瘤的炎癥分期、亞型、TME基質(zhì)活性、遺傳變異和患者預(yù)后。低m6Ascore以增加突變負(fù)荷和激活免疫為特征，提示炎癥性TME表型，5年生存率為69.4%。在高m6Ascore亞型中觀察到基質(zhì)的激活和有效免疫浸潤的缺乏，提示非炎癥和免疫排斥的TME表型，生存期較差。低m6Ascore也與新抗原負(fù)載增加和抗PD-1/L1免疫治療反應(yīng)增強有關(guān)。兩個免疫治療組證實了m6Ascore較低的患者顯示了顯著的治療優(yōu)勢和臨床效益。研究表明，m6A修飾在TME多樣性和復(fù)雜性的形成中起著不可忽視的作用。評估單個腫瘤的m6A修飾模式將有助于增強我們對TME浸潤特征的認(rèn)識，并指導(dǎo)更有效的免疫治療策略。

 

（四）

 

33個癌種中m6A和5mC regulators間相互作用與致癌免疫原性特征和預(yù)后相關(guān)

RNA和DNA的甲基化，特別是N6-甲基腺嘌呤(m6A)和5-甲基胞嘧啶(5mC)的形式，在多種生物過程中起著至關(guān)重要的作用。目前，對于m6A和5mC調(diào)控因子之間的相互作用還缺乏相關(guān)的知識。因此，本研究系統(tǒng)地進(jìn)行了一項泛癌種基因組分析，通過描述代表33種癌癥類型的約11000名受試者中m6A和5mC調(diào)節(jié)因子之間的分子相關(guān)性。首次在多組學(xué)水平上確定了m6A和5mC甲基化之間的關(guān)聯(lián)。然后，通過結(jié)合中心（hub）m6A/5mC調(diào)控因子和已知的綜合表觀遺傳狀態(tài)，進(jìn)一步建立了m6A/5mC的表觀模塊特征eigengene。該模型反映了腫瘤-免疫-基質(zhì)微環(huán)境的狀態(tài)，能夠預(yù)測大多數(shù)癌癥類型的患者生存期。這項研究結(jié)果為人類癌癥的表觀遺傳調(diào)控奠定了堅實的基礎(chǔ)，為相關(guān)的治療靶點開辟了新的道路。

 

（五）

 

SIRT1通過誘導(dǎo)RANBP2依賴的FTO類泛素化修飾調(diào)控肝癌發(fā)生過程中的m6A RNA甲基化修飾

肝細(xì)胞癌(HCC)與高惡性程度相關(guān)。最近在HCC中發(fā)現(xiàn)了一種已知的去乙酰化酶SIRT1，其存在與惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是最顯著的修飾，但SIRT1調(diào)控m6A修飾誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的確切機制尚不清楚。這項研究證明了SIRT1通過下調(diào)FTO發(fā)揮致癌作用，FTO是一種m6A去甲基酶。小的泛素相關(guān)修飾酶(SUMOs) E3連接酶的一個重要組成部分RANBP2被SIRT1激活，它在賴氨酸(K)-216位點對于FTO類泛素化必不可少的，并且促進(jìn)FTO降解。此外，鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白G (o)亞基(GNAO1)在HCC中首次被識別為FTO的m6A下游靶點和腫瘤抑制因子，SIRT1對FTO的抑制改善了m6A⁺ GNAO1并下調(diào)了其mRNA表達(dá)水平。本項研究證實了SIRT1使FTO不穩(wěn)定的重要機制，在HCC腫瘤發(fā)生過程中引導(dǎo)下游分子的m6A修飾和隨后的mRNA表達(dá)。這項發(fā)現(xiàn)揭示了SIRT1作為治療HCC藥物的新靶點。

 

（六）

 

TRMT10A協(xié)調(diào)mRNA和tRNA甲基化

mRNA和tRNA的轉(zhuǎn)錄后修飾在基因表達(dá)過程中增加了調(diào)控的復(fù)雜性。這項研究在體外和體內(nèi)證明了tRNA甲基轉(zhuǎn)移酶，TRMT10A，與mRNA去甲基化酶FTO (ALKBH9)間的相互作用。TRMT10A使tRNA發(fā)生N1-甲基鳥苷(m1G)修飾， FTO在mRNA中對m⁶A和m⁶A_m進(jìn)行去甲基化。研究發(fā)現(xiàn)，TRMT10A的抑制不僅導(dǎo)致tRNA中的m1G降低，而且顯著增加mRNA中的m6A水平。交聯(lián)和免疫沉淀，以及隨后的高通量測序結(jié)果表明，TRMT10A與FTO影響的mRNA有明顯的重疊，這些mRNA通過特異性m6A讀蛋白YTHDF2的調(diào)控加速了衰減比率。此外，在TRMT10A消融后m6A升高的轉(zhuǎn)錄本包含了過量的含m¹G9 tRNAs密碼子，這些密碼子被tRNA^Gln(TTG)、tRNA^Arg(CCG)和tRNA^Thr(CGT)讀取。這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了協(xié)調(diào)mRNA和tRNA甲基化的存在，并證明了通過mRNA和tRNA修飾酶之間的相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機制。

 

（七）

 

m6A讀蛋白Ythdc2通過調(diào)控脂肪生成基因mRNA穩(wěn)定性抑制脂肪肝

非酒精性脂肪肝(NAFLD)的特征是肝細(xì)胞內(nèi)積聚過多的甘油三酯(TGs)。肥胖是脂肪肝發(fā)生的主要危險因素，盡管其細(xì)胞內(nèi)分子基礎(chǔ)尚不清楚。N6-甲基腺嘌呤(m6A) RNA甲基化是真核生物mRNA中最常見的內(nèi)部修飾。然而，其在肥胖相關(guān)NAFLD進(jìn)展中的作用尚未被研究。在本研究中，通過m6A測序和RNA測序，發(fā)現(xiàn)瘦蛋白受體缺陷小鼠中脂肪生成基因m6A富集和mRNA表達(dá)均顯著增加。重要的是，結(jié)果顯示Ythdc2-m6A讀蛋白在肥胖小鼠和NAFLD患者的肝臟中顯著下調(diào)。瘦的小鼠肝臟中Ythdc2的抑制導(dǎo)致了TG的積累，而肥胖小鼠肝臟中Ythdc2的異常過表達(dá)則改善了脂肪肝和胰島素抵抗。機制上，發(fā)現(xiàn)Ythdc2可以與脂肪生成基因的mRNA結(jié)合，包括甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c (Srebp-1c)、脂肪酸合酶(Fasn)、硬脂酰輔酶A去飽和酶1 (Scd1)和乙酰輔酶A羧化酶1 (Acc1)，從而降低其mRNA的穩(wěn)定性，抑制基因表達(dá)。結(jié)論：發(fā)現(xiàn)了m6A讀蛋白Ythdc2在調(diào)節(jié)肝脂肪生成和TG穩(wěn)態(tài)方面的重要作用，這可能為治療肥胖相關(guān)的NAFLD提供了一個潛在的靶點。

 

（八）

男性食管鱗癌中Y連鎖的lncRNA LINC00278編碼的微肽將吸煙和AR信號通路聯(lián)系起來

長鏈非編碼RNA (lncRNA)已被證明在許多疾病中起著關(guān)鍵作用，包括食管鱗癌(ESCC)。最近的研究報道一些lncRNA可以編碼功能性微肽。然而，ESCC和lncRNA編碼的微肽之間的關(guān)系仍然很大程度上未知。在本研究中，鑒定了一個Y-linked lncRNA，LINC00278，它在男性ESCC中被下調(diào)。LINC00278編碼了一個YY1結(jié)合的微肽，命名為YY1BM。YY1BM參與了ESCC的進(jìn)展，抑制了YY1與雄激素受體(AR)的相互作用，其反過來通過AR信號通路降低了eEF2K的表達(dá)。YY1BM的下調(diào)顯著上調(diào)了eEF2K的表達(dá)，抑制了細(xì)胞凋亡，使ESCC細(xì)胞對營養(yǎng)剝奪的適應(yīng)能力增強。吸煙減少了LINC00278的m6A修飾和YY1BM翻譯?？傊@些結(jié)果為吸煙和AR信號在男性ESCC進(jìn)展中的作用提供了新的機制聯(lián)系。

 

（九）

 

細(xì)胞RNA的共價化學(xué)修飾直接影響所有的生物過程。然而，我們對催化這些修飾的酶、它們的底物和生物學(xué)功能的機制理解仍然是模糊的。在RNA修飾中，m6A廣泛存在于mRNA、核糖體RNA (rRNA)和非編碼RNA中。這項研究進(jìn)行了一個系統(tǒng)的篩選，以發(fā)現(xiàn)新的RNA甲基轉(zhuǎn)移酶。結(jié)果證實了METTL5蛋白催化18S rRNA A₁₈₃₂位點的m6A修飾。小鼠胚胎干細(xì)胞(mESCs)中Mettl5的缺失導(dǎo)致了整體翻譯效率的降低、多能性的自發(fā)喪失和分化潛能的降低。METTL5缺陷小鼠以非孟德爾比率出生，并出現(xiàn)形態(tài)和行為異常。重要的是，缺乏METTL5的小鼠能夠再現(xiàn)METTL5 DNA變異患者的癥狀，從而提供了一種新的小鼠疾病模型。總的來說，生化、分子和體內(nèi)實驗鑒定強調(diào)了rRNA中m6A修飾在細(xì)胞干性、分化、發(fā)育和疾病中的重要性。