2020年1月m6A RNA甲基化研究總結(jié)

發(fā)稿時(shí)間：2020-03-13來(lái)源：天昊生物

 

2020年1月份m6A RNA甲基化研究領(lǐng)域共有9篇IF>7文章正式發(fā)表（Epub最早于1月，主要研究?jī)?nèi)容為m6A修飾），文章一覽如下：

《一》

芝加哥大學(xué)何川課題組、中科院北京基因組研究所韓大力課題組、同濟(jì)大學(xué)高亞威課題組合作發(fā)現(xiàn)染色體相關(guān)調(diào)控RNA的m6A修飾能夠影響染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄。N6-甲基腺嘌呤(m6A)在多種生物學(xué)過(guò)程中調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性和翻譯。這項(xiàng)研究展示了敲除小鼠胚胎干細(xì)胞中的m6A writer Mettl3或核內(nèi)reader Ythdc1可以增加染色質(zhì)的可及性，并以依賴于m6A的方式激活轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)METTL3在染色體相關(guān)調(diào)控RNAs (carRNAs)上影響著m6A修飾，包括啟動(dòng)子相關(guān)RNA、增強(qiáng)子RNA和重復(fù)序列RNA。YTHDC1通過(guò)NEXT介導(dǎo)的核降解促進(jìn)了這些m6a修飾RNA的降解，尤其是LINE1元件。通過(guò)METTL3缺失或候選carRNAs的位點(diǎn)特異性m6A去甲基化來(lái)降低m6A甲基化修飾，可以增加carRNAs的表達(dá)水平，并促進(jìn)開(kāi)放染色質(zhì)狀態(tài)及下游轉(zhuǎn)錄。綜合這些結(jié)果說(shuō)明在carRNAs上的m6A修飾可以全局調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄。

《二》

中山大學(xué)王金凱課題組通過(guò)綜合網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞特異性m6A反式調(diào)控因子。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物中一種可逆、動(dòng)態(tài)的RNA修飾。然而，細(xì)胞如何建立細(xì)胞特異性的m6A甲基化組仍知之甚少。因此，課題組開(kāi)發(fā)了一種計(jì)算框架系統(tǒng)地識(shí)別細(xì)胞特異性m6A的反式調(diào)控因子，主要通過(guò)整合大量RNA結(jié)合蛋白(RBPs)的基因表達(dá)、結(jié)合靶點(diǎn)、結(jié)合motif，以及使用多種細(xì)胞狀態(tài)的大規(guī)模m6A甲基化組構(gòu)建共甲基化網(wǎng)絡(luò)。應(yīng)用該框架成功地識(shí)別出32個(gè)高置信度的m6A調(diào)控因子，以細(xì)胞特異性的方式調(diào)控了遠(yuǎn)離終止密碼子的可變m6A位點(diǎn)。為了驗(yàn)證它們，分別敲低了三個(gè)調(diào)控因子，發(fā)現(xiàn)其中兩個(gè)(TRA2A和CAPRIN1)選擇性地促進(jìn)了m6A位點(diǎn)的甲基化，通過(guò)與m6A writer的物理作用共定位于結(jié)合的靶標(biāo)RNAs上。TRA2A的下調(diào)增加了與TRA2A結(jié)合的RNAs在m6A位點(diǎn)附近的穩(wěn)定性，并且降低了細(xì)胞的生存能力。成功的識(shí)別m6A的調(diào)控因子證明了該策略能夠闡明細(xì)胞特異性的m6A調(diào)控因子。此外，普遍存在的m6A反式調(diào)控為m6A甲基化組在空間和時(shí)間上動(dòng)態(tài)的建立機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。

《三》

RNA甲基化對(duì)于RNA的結(jié)構(gòu)和功能都是必不可少的，RNA甲基化由多種不同的甲基轉(zhuǎn)移酶(MTases)引入的。近年來(lái)，N6-甲基腺嘌呤(m6A)對(duì)真核生物mRNA的修飾被廣泛研究，已經(jīng)證明m6A是一種可逆的修飾，并且調(diào)控mRNA的多個(gè)方面功能。然而，m6A也存在于其他RNA中，如哺乳動(dòng)物的18S和28S核糖體RNA(rRNAs)，但依賴的MTases仍不明確。28S rRNA攜帶單個(gè)m6A修飾，位于莖環(huán)結(jié)構(gòu)的A4220位點(diǎn)(也稱為A4190)，本研究證明MTase ZCCHC4是引入這種修飾的酶。相應(yīng)地，發(fā)現(xiàn)了ZCCHC4定位于核仁，與參與RNA代謝的蛋白相互作用。有意思的是，m6A4220的缺失擾亂了密碼子特有的翻譯動(dòng)態(tài)，在翻譯水平上改變了基因表達(dá)。綜上所述，這項(xiàng)研究建立了ZCCHC4作為人28S rRNA m6A修飾的酶，并證明了其在mRNA翻譯中功能的重要性。

《四》

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院易萍課題組、重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院鄒冬玲課題組、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院余佳課題組合作在核酸研究上發(fā)現(xiàn)m6A reader YTHDF1通過(guò)增加EIF3C翻譯促進(jìn)卵巢癌的進(jìn)展。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是哺乳動(dòng)物mRNA中最豐富的RNA修飾，越來(lái)越多的證據(jù)表明m6A在人類腫瘤發(fā)生過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。然而，m6A，尤其是reader蛋白YTHDF1，是否靶向一個(gè)基因進(jìn)而參與蛋白翻譯，并影響癌細(xì)胞中蛋白質(zhì)的整體生成，這在很大程度上還有待探索。這項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)卵巢癌的多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，其中包括EIF3C，它是蛋白質(zhì)翻譯起始因子EIF3的一個(gè)亞基，作為YTHDF1的直接靶點(diǎn)。YTHDF1通過(guò)與m6a修飾的EIF3C mRNA結(jié)合，以m6a依賴的方式增強(qiáng)EIF3C的翻譯，同時(shí)促進(jìn)整體翻譯輸出，從而促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。YTHDF1在卵巢癌中被頻繁擴(kuò)增，YTHDF1的上調(diào)與卵巢癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。此外，EIF3C蛋白(而非RNA豐度)在卵巢癌中升高，與YTHDF1蛋白在卵巢癌患者中的表達(dá)呈正相關(guān)，提示EIF3C mRNA的修飾更與其在腫瘤中的作用相關(guān)?？傊?，這項(xiàng)研究確定了新的YTHDF1-EIF3C軸對(duì)卵巢癌進(jìn)展的關(guān)鍵作用，可以作為一個(gè)靶點(diǎn)為癌癥治療開(kāi)發(fā)新的治療手段。

《五》

南京大學(xué)韓曉東課題組和李冬梅課題組在自噬雜志上發(fā)文報(bào)道稱m6A mRNA甲基化在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中通過(guò)調(diào)控自噬影響睪酮合成。巨自噬/自噬是睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydig cells, LCs)中睪酮合成所必需的，本文報(bào)道了m6A修飾與自噬在睪酮合成過(guò)程中的負(fù)相關(guān)關(guān)系。在LCs從LCs干細(xì)胞向成熟LCs分化過(guò)程中，METTL14水平逐漸減少，ALKBH5水平逐漸升高。這些事件導(dǎo)致了LCs中N6-甲基腺嘌呤(m6A) mRNA甲基化水平的降低和自噬的增強(qiáng)。經(jīng)人絨毛膜促性腺激素(HsCG)處理后，在LCs中也觀察到METTL14、ALKBH5和m6A類似的調(diào)控。機(jī)制上，m6A修飾促進(jìn)了PPM1A(蛋白磷酸酶1A)的翻譯，PPM1A是一種負(fù)向AMP激活的蛋白激酶(AMPK)調(diào)節(jié)因子；但是通過(guò)降低RNA穩(wěn)定性下調(diào)了CAMKK2(鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶2)的表達(dá)，CAMKK2是一種正向AMPK調(diào)節(jié)因子。因此，m6A修飾導(dǎo)致AMPK活性降低，隨后自噬抑制。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，HsCG上調(diào)ALKBH5依賴于轉(zhuǎn)錄因子CEBPB和TFEB與其基因啟動(dòng)子的結(jié)合增強(qiáng)。此外，HsCG處理降低了METTL14穩(wěn)定性，抑制其表達(dá)?？傊狙芯繌?qiáng)調(diào)了m6A RNA甲基化在LCs中調(diào)節(jié)睪酮合成中的重要作用，通過(guò)利用m6A RNA甲基化作為治療血清睪酮水平降低的無(wú)精子癥和少精子癥患者的靶點(diǎn)，為研究新的治療策略提供了思路。

《六》

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院唐博課題組在Molecular Cancer雜志上發(fā)文稱m6A去甲基化酶ALKBH5通過(guò)WIF-1 RNA去甲基化調(diào)控Wnt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)抑制胰腺癌的腫瘤發(fā)生。胰腺癌是最致命的癌癥類型之一，診斷和預(yù)后極差，化療耐藥性仍然是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)。動(dòng)態(tài)可逆的N6-甲基腺嘌呤(m6A) RNA修飾已成為一種新的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。文章發(fā)現(xiàn)m6A去甲基酶ALKBH5在吉西他濱治療患者的異種移植(PDX)模型中下調(diào)，其過(guò)表達(dá)使胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)細(xì)胞對(duì)化療敏感。降低的ALKBH5水平預(yù)示著PDAC和其他多種癌癥的不良臨床結(jié)果。此外，沉默ALKBH5顯著增加PDAC細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖、遷移和侵襲，而其過(guò)表達(dá)則產(chǎn)生相反的作用。總體的m6A圖譜顯示一些ALKBH5明確的靶基因表達(dá)改變，包括Wnt抑制因子1 (WIF-1)，其與WIF-1反式激活和Wnt通路的調(diào)控相關(guān)。這項(xiàng)工作揭示了ALKBH5的抑癌和化療敏化作用，提示m6A甲基化在PDAC中的關(guān)鍵作用。

《七》

Trends in Genetics雜志一篇新的綜述總結(jié)了m6A修飾驅(qū)動(dòng)mRNA降解的分子機(jī)制。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA中最常見(jiàn)的內(nèi)部修飾，影響mRNA的剪切、轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯和穩(wěn)定性等多個(gè)代謝過(guò)程。最近的研究表明，含有m6A的mRNA經(jīng)歷兩種不同的快速降解途徑：通過(guò)YTHDF2-CCR4/NOT復(fù)合物去腺苷化或通過(guò)YTHDF2–HRSP12–RNase P/MRP復(fù)合物的內(nèi)切作用。一些含有m6A的環(huán)狀RNA(circRNAs)也會(huì)被YTHDF2-HRSP12 RNase P/MRP內(nèi)切。這篇綜述重點(diǎn)介紹了m6A介導(dǎo)的mRNA快速降解的分子機(jī)制的最新進(jìn)展，并且詳細(xì)介紹了通過(guò)m6A(或YTHDF2)和其他細(xì)胞因子之間的相互作用實(shí)現(xiàn)m6A介導(dǎo)mRNA降解的動(dòng)態(tài)調(diào)控。

《八》

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院王學(xué)浩課題組、吳金道課題組，皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院Juan Cai課題組發(fā)現(xiàn)m6A介導(dǎo)的LINC00958上調(diào)可增加脂肪生成，并可作為肝細(xì)胞癌的納米治療靶點(diǎn)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA在多種生物和病理過(guò)程中具有重要的調(diào)控功能，特別是在腫瘤中。在肝細(xì)胞癌(HCC)中lncRNA表達(dá)異常及其治療應(yīng)用尚不清楚。研究鑒定了一個(gè)與脂肪發(fā)生相關(guān)的lncRNA，LINC00958，它在HCC細(xì)胞系和組織中表達(dá)上調(diào)。LINC00958水平越高，總體生存率越低。功能分析顯示，LINC00958在體內(nèi)外均加重了HCC的惡性表型。機(jī)制上，LINC00958通過(guò)吸附miR-3619-5p來(lái)上調(diào)肝源性生長(zhǎng)因子(HDGF)的表達(dá)，從而促進(jìn)了HCC的脂肪發(fā)生和進(jìn)展。METTL3介導(dǎo)的m6A修飾通過(guò)穩(wěn)定其RNA轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致LINC00958上調(diào)。基于PLGA的納米平臺(tái)負(fù)載si-LINC00958可用于HCC的系統(tǒng)治療。該給藥系統(tǒng)具有控釋、靶向、安全等特點(diǎn)，具有良好的抗腫瘤作用。

《九》

英國(guó)團(tuán)隊(duì)利用Nanopore測(cè)序揭示擬南芥mRNA加工和m6A修飾的復(fù)雜性。了解基因組結(jié)構(gòu)和基因調(diào)控需要深入了解RNA轉(zhuǎn)錄、加工和修飾。科研人員采用納米孔直接RNA測(cè)序來(lái)檢測(cè)野生型擬南芥和mRNA甲基化突變?nèi)毕?span>(m6A)型的RNA。結(jié)果展示了m6A可以比對(duì)到全長(zhǎng)mRNA轉(zhuǎn)錄組范圍，并揭示了與帽子相關(guān)的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)、剪接事件、poly(A)位點(diǎn)選擇和poly(A)尾部長(zhǎng)度的組合多樣性。來(lái)自3’未翻譯區(qū)域的m6A缺失與相對(duì)轉(zhuǎn)錄本豐度降低和RNA 3’端形成缺陷有關(guān)。m6A紊亂的一個(gè)功能后果是晝夜節(jié)律周期的延長(zhǎng)。因此，納米孔直接RNA測(cè)序可以揭示全長(zhǎng)單分子reads中mRNA加工和修飾的復(fù)雜性。這些發(fā)現(xiàn)可以完善擬南芥的基因組注釋。此外，將這種方法應(yīng)用于研究較少的物種可能會(huì)改變我們對(duì)其基因組編碼的理解。

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