2019年12月m6A RNA甲基化研究總結(jié)

發(fā)稿時(shí)間：2020-01-21來源：天昊生物

2019年12月份m6A RNA甲基化文章數(shù)量有大幅增長（Epub時(shí)間最早也在12月），這也為2019年m6A RNA甲基化領(lǐng)域的研究畫上了完美句號(hào)。在12月份10分以上共計(jì)17篇文章，包含5篇綜述論文（大腦發(fā)育、癌癥、胃腸道腫瘤、植物和m6A調(diào)控5個(gè)方向）；6篇腫瘤方向研究論文（肝癌、肝母細(xì)胞癌、肺癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤），這6篇文章中5篇來自Molecular Cancer雜志（2019年11月m6A RNA甲基化研究總結(jié)，MC雜志對(duì)m6A方向征文），1篇來自Nature Communications；另外6篇文章方向各不相同，接下來挑選其中部分文章進(jìn)行總結(jié)介紹。

中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華、鞠懷強(qiáng)課題組發(fā)現(xiàn)lncRNA LINRIS能夠穩(wěn)定m6A reader蛋白IGF2BP2，阻斷其泛素化，這一過程也阻止了IGF2BP2的自噬降解。因此，敲低LINRIS減弱了IGF2BP對(duì)其下游的影響，特別是MYC介導(dǎo)的糖酵解過程。雖然這篇文章沒有直接涉及m6A相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，但是對(duì)lncRNA-“reader”-m6A-“target”這一信號(hào)軸的機(jī)制研究是個(gè)較好的參考，前期我們的文案總結(jié)也提到過相應(yīng)的信息（2019國自然最全m6A RNA甲基化解析，circRNA m6A修飾文獻(xiàn)總結(jié)及思路分析）。

中山大學(xué)藥學(xué)院王紅勝課題組和中山大學(xué)腫瘤防治中心陳麗昆團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)METTL3能夠增加miR-143-3p前體的剪接，進(jìn)而促進(jìn)miR-143-3p的成熟，而miR-143-3p通過抑制VASH1的表達(dá)增強(qiáng)了體外血腦屏障模型的侵襲能力和肺癌的血管生成。因此METTL3-m6A-miRNA-VASH1信號(hào)軸對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移具有重要作用。m6A修飾能夠促進(jìn)miRNA成熟過程，這一內(nèi)容在以前的文章中也有相關(guān)介紹（m6A與miRNA研究案例）。

R-loops是由RNA:DNA的雜合鏈和未配對(duì)的單鏈DNA形成的特殊核酸結(jié)構(gòu)，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中基因組不穩(wěn)定性的一個(gè)來源。這篇文章證明了m6A修飾能在人類多能干細(xì)胞的多數(shù)RNA:DNA鏈中被檢測到。同時(shí)證明了含有m6A的R-loops在G2/M期間積累，在細(xì)胞周期的G0/G1期消失，而促進(jìn)mRNA降解的m6A reader YTHDF2在細(xì)胞分裂時(shí)與R-loop富集的位點(diǎn)相互作用。因此，YTHDF2敲除導(dǎo)致R-loop水平增加，細(xì)胞生長遲緩以及γH2AX的積累—哺乳動(dòng)物細(xì)胞中DNA雙鏈斷裂的一種marker。這項(xiàng)結(jié)果表明，m6A調(diào)控R-loops的積累，意味著這種修飾在保護(hù)基因組穩(wěn)定性方面的作用。

值得一提的是中科院和清華團(tuán)隊(duì)在2019年10月份于Cell Research上曾報(bào)道m6A修飾能夠促進(jìn)共轉(zhuǎn)錄的R環(huán)形式以阻止Pol II通讀活性，從而實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄終止。（2019年10月m6A RNA甲基化研究總結(jié)）

這篇文章是較為罕見的做組織m6A的MeRIP-seq! （Nature Cell Biology雜志曾在2019年4月發(fā)表人類胎兒組織m6A修飾圖譜，另外Molecular Cell雜志在2019年10月發(fā)表人和小鼠多種組織中m6A甲基化圖譜，詳見2019年10月m6A RNA甲基化研究總結(jié)）

這項(xiàng)研究通過下一代測序分析了組織中m6A RNA甲基化。我們發(fā)現(xiàn)，在健康小鼠和人類心臟中，大約四分之一的轉(zhuǎn)錄本表現(xiàn)出m6A RNA甲基化。在進(jìn)展到心力衰竭期間，我們觀察到m6A RNA甲基化的變化超過了小鼠和人類基因表達(dá)的變化。m6A RNA甲基化改變的RNA主要與代謝和調(diào)控通路有關(guān)，而RNA表達(dá)水平的改變主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)可塑性的改變。機(jī)制上看，我們可以將m6A RNA甲基化與改變的RNA翻譯和蛋白質(zhì)生產(chǎn)聯(lián)系起來。有趣的是，差異甲基化但無差異表達(dá)的RNA顯示了不同的多聚體占用率，這表明在心臟中翻譯的調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)錄無關(guān)。此外，與對(duì)照組相比，心肌細(xì)胞條件性敲除RNA去甲基化酶Fto的小鼠表現(xiàn)出心臟功能受損。

我們可以證明m6A圖譜在心肌肥大和心力衰竭時(shí)發(fā)生改變。m6A RNA甲基化改變導(dǎo)致蛋白質(zhì)豐度的改變，與mRNA水平無關(guān)。這揭示了一種新的與轉(zhuǎn)錄無關(guān)的翻譯調(diào)控機(jī)制。因此，我們的數(shù)據(jù)表明，調(diào)控諸如m6A甲基化等表觀轉(zhuǎn)錄過程可能是一個(gè)有趣的治療干預(yù)靶點(diǎn)。

支配少突膠質(zhì)細(xì)胞系成熟的分子機(jī)制尚不清楚。近來研究表明，哺乳動(dòng)物mRNA中最常見的內(nèi)部修飾m6A在多種發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。這篇文章證明了少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的發(fā)展伴隨著許多轉(zhuǎn)錄本m6A修飾的動(dòng)態(tài)變化。在體內(nèi)條件下，m6A writer必要組分METTL14的失活導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的低髓鞘化，盡管少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(OPC)數(shù)量正常。體外Mettl14敲除破壞有絲分裂后少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟，對(duì)OPC和少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組有不同的影響。此外，少突膠質(zhì)譜系細(xì)胞中Mettl14的缺失會(huì)導(dǎo)致大量RNA轉(zhuǎn)錄本的異常剪接，包括那些編碼重要的副結(jié)成分神經(jīng)束蛋白155 (NF155)的轉(zhuǎn)錄本?？傊@項(xiàng)研究結(jié)果表明，動(dòng)態(tài)RNA甲基化在少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成中起著重要的調(diào)控作用。

各種甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶催化m6A和m6Am的甲基化和去甲基化，但目前仍缺乏由甲基轉(zhuǎn)移酶/去甲基化酶唯一介導(dǎo)的精確的甲基化圖譜。因此，這篇文章的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了m6A-交聯(lián)-外切酶-測序方法(m6ACE-seq)，以定量的單堿基分辨率繪制轉(zhuǎn)錄組范圍的m6A和m6Am圖譜。這項(xiàng)方法能夠?qū)崿F(xiàn)由每個(gè)已知的甲基轉(zhuǎn)移酶或去甲基化酶唯一介導(dǎo)的不同甲基化圖譜的繪制。

圖譜揭示了METTL16間接影響多種甲基化目標(biāo)，超出了其一致的目標(biāo)基序（motif），并強(qiáng)調(diào)了其在精確映射基于PCIF1的m6Am時(shí)的重要性。與RNA去甲基化不同，ALKBH5和FTO反而能維持其調(diào)控位點(diǎn)以非甲基化的穩(wěn)定狀態(tài)存在。在FTO s缺失的情況下，m6Am的異常干擾了snRNA與核輸出機(jī)制的相互作用，可能導(dǎo)致異常的pre-mRNA剪接事件。

天昊生物具有多年基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀組等多組學(xué)檢測與分析的經(jīng)驗(yàn)，m6A RNA甲基化作為表觀領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，天昊生物可為您提供m6A整體水平定量，結(jié)合RNA-seq和m6A MeRIP-seq挖掘潛在的受m6A調(diào)控酶影響的靶點(diǎn)，同時(shí)可對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行MeRIP-qPCR驗(yàn)證。生信團(tuán)隊(duì)亦可提供個(gè)性化的數(shù)據(jù)庫挖掘與生信分析內(nèi)容。

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