【昊閱讀】Nature Genetics 12月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2019-12-30來(lái)源：天昊生物

（一）

Activity-by-contact model of enhancer–promoter regulation from thousands of CRISPR perturbations

基于數(shù)千種CRISPR擾動(dòng)試驗(yàn)明確增強(qiáng)子-啟動(dòng)子調(diào)節(jié)的接觸活性模型

人類基因組中的增強(qiáng)子元件控制基因在特定細(xì)胞類型中的表達(dá)方式，并攜帶數(shù)千種影響常見(jiàn)疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。然而，我們?nèi)匀徊恢涝鰪?qiáng)子是如何調(diào)節(jié)特定基因的，我們也缺乏預(yù)測(cè)增強(qiáng)子——跨細(xì)胞類型的基因連接的一般規(guī)則。我們開(kāi)發(fā)了一種實(shí)驗(yàn)方法，CRISPRi-FlowFISH，來(lái)擾亂基因組中的增強(qiáng)子，并將其應(yīng)用于檢測(cè) 與30個(gè)基因相關(guān)的>3,500增強(qiáng)子。我們發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測(cè)CRISPR數(shù)據(jù)集中的復(fù)雜連接方面，簡(jiǎn)單的接觸式活動(dòng)模型明顯優(yōu)于以前的方法。這種接觸活性模型允許我們?cè)谌旧|(zhì)狀態(tài)測(cè)量的基礎(chǔ)上，構(gòu)建給定細(xì)胞類型中增強(qiáng)子-基因連接的全基因組圖譜。CRISPRi-FlowFISH和接觸活性模型共同提供了一種系統(tǒng)的方法來(lái)繪制和預(yù)測(cè)哪些增強(qiáng)子調(diào)節(jié)哪些基因，并將有助于解釋非編碼基因組中數(shù)以千計(jì)的疾病風(fēng)險(xiǎn)變異體的功能。

（二）

Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations

東亞和歐洲人群精神分裂癥的比較遺傳結(jié)構(gòu)

精神分裂癥是一種使人衰弱的精神疾病，全球約有1%的終生風(fēng)險(xiǎn)。大規(guī)模精神分裂癥基因研究主要報(bào)道了歐洲血統(tǒng)樣本，可能缺少重要的生物學(xué)見(jiàn)解。這里，我們報(bào)道了迄今為止東亞參與者(22，778例精神分裂癥患者和35，362名對(duì)照)的最大規(guī)模研究，在19個(gè)基因座中鑒定了21個(gè)全基因組顯著關(guān)聯(lián)。賦予精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)遺傳變異在東亞和歐洲祖先(遺傳相關(guān)性?=?0.98?±?0.03)之間具有高度相似的效應(yīng)，這表明精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)及其生物學(xué)在不同人群中廣泛共享。一項(xiàng)包括東亞和歐洲祖先個(gè)體的固定效應(yīng)薈萃分析在176個(gè)基因座(53個(gè)新基因座)中鑒定出208個(gè)重要關(guān)聯(lián)。跨家系精細(xì)作圖減少了44個(gè)基因座的候選因果變異。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在跨祖先轉(zhuǎn)移時(shí)降低了效果，突出了包含足夠的主要祖先群體樣本以確保其在人群中普遍性的重要性。

（三）

Neuronal impact of patient-specific aberrant NRXN1α splicing

患者特異性異常NRXN1α剪接對(duì)神經(jīng)元的影響

NRXN1經(jīng)歷廣泛的選擇性剪接，并且NRXN1中的非常見(jiàn)雜合缺失與神經(jīng)精神障礙密切相關(guān)。我們確定人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)衍生的神經(jīng)元很好地代表了在人腦中觀察到的NRXN1α選擇性剪接的多樣性，記錄了123種高置信度框架內(nèi)人類NRXN1α亞型?；颊邅?lái)源的NRXN1+/-HiPsC神經(jīng)元顯示野生型NRXN1α亞型減少了一半以上，并從突變等位基因表達(dá)了數(shù)十種新的亞型?；颊邅?lái)源的NRXN1+/-hiPSC神經(jīng)元中神經(jīng)元活性的降低通過(guò)以基因型依賴的方式過(guò)度表達(dá)個(gè)體對(duì)照亞型而得到改善，而個(gè)體突變亞型降低對(duì)照HiPsC神經(jīng)元中的神經(jīng)元活性水平。以基因型依賴的方式，患者特異性NRXN1+/-突變的表型影響可以通過(guò)野生型NRXN1α亞型水平的降低以及突變型NRXN1α亞型的存在而發(fā)生。

（四）

Stalled developmental programs at the root of pediatric brain tumors

小兒腦瘤根源的發(fā)育進(jìn)程停滯原因

兒童腦瘤懷疑是產(chǎn)前起源的。為了識(shí)別脆弱的發(fā)育狀態(tài)，我們從胚胎腦橋和前腦這兩個(gè)主要腫瘤部位生成了一個(gè)超過(guò)65，000個(gè)細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜。我們得到了191個(gè)不同細(xì)胞群的特征，并定義了區(qū)域細(xì)胞多樣性和分化動(dòng)力學(xué)。將大量腫瘤轉(zhuǎn)錄組投影到該數(shù)據(jù)集表明，WNT髓母細(xì)胞瘤與菱形唇源苔蘚纖維神經(jīng)元譜系和胚胎腫瘤相匹配，多層玫瑰花結(jié)完全概括了神經(jīng)元譜系，而2a/b組非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤可能起源于神經(jīng)外胚層之外。重要的是，單細(xì)胞腫瘤圖譜揭示了高度定義的細(xì)胞層次，反映了相應(yīng)正常譜系的轉(zhuǎn)錄程序。我們的發(fā)現(xiàn)確定特定神經(jīng)祖細(xì)胞分化受損是這些兒科癌癥的常見(jiàn)機(jī)制，并為未來(lái)的建模和治療干預(yù)提供了一個(gè)合理的框架。

（五）

Histone hyperacetylation disrupts core gene regulatory architecture in rhabdomyosarcoma

組蛋白高乙?；茐臋M紋肌肉瘤的核心基因調(diào)控結(jié)構(gòu)

核心調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子(CR TFs)協(xié)調(diào)超增強(qiáng)子(SEs)的作用位置，以激活細(xì)胞身份指定基因網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)錄，這一過(guò)程在促進(jìn)癌癥中至關(guān)重要。在這里，我們定義了橫紋肌肉瘤的核心調(diào)節(jié)通路，并確定關(guān)鍵的CR TF依賴性。這些CR TF構(gòu)建組蛋白乙?；阶罡叩拿?，然而矛盾的是，同樣的酶也含有最多的組蛋白去乙?；浮Ｎ覀儼l(fā)現(xiàn)，超乙酰化選擇性地中止了CR TF的轉(zhuǎn)錄。為了研究這種表型的結(jié)構(gòu)決定因素，我們使用了絕對(duì)定量的結(jié)構(gòu)(AQuA) HiChIP，它揭示了天然SE接觸的侵蝕，以及涉及組蛋白乙酰化的接觸的異常擴(kuò)散。超乙?；瘡暮诵恼{(diào)節(jié)遺傳元件中去除RNA 聚合酶II (RNA Pol II)，并去除核糖核酸Pol II，但不去除BRD4相縮合物。這項(xiàng)研究確定了平衡組蛋白修飾狀態(tài)以維持硒結(jié)構(gòu)和CR TF轉(zhuǎn)錄的SE特異性要求。

（六）

 

WNT signaling and AHCTF1 promote oncogenic MYC expression through super-enhancer-mediated gene gating

WNT信號(hào)和AHCTF1通過(guò)超增強(qiáng)子介導(dǎo)的基因促進(jìn)致癌MYC表達(dá)

WNT信號(hào)激活癌細(xì)胞中MYC的表達(dá)。這里我們報(bào)道，這個(gè)過(guò)程涉及致癌超增強(qiáng)子介導(dǎo)的活性MYC等位基因通過(guò)核孔增加的轉(zhuǎn)錄輸出。由于MYC轉(zhuǎn)錄物在細(xì)胞核中的衰變比在細(xì)胞質(zhì)中更快，致癌的超增強(qiáng)子促進(jìn)了細(xì)胞核MYC轉(zhuǎn)錄物的輸出，加速了它們從結(jié)腸癌細(xì)胞的核降解系統(tǒng)中的逃逸。這一過(guò)程的總和，如計(jì)算機(jī)模擬所支持的，結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)MYC信使核糖核酸水平高于野生型細(xì)胞。MYC的癌細(xì)胞特異性門(mén)控由AHCTF1(也稱為ELYS)調(diào)節(jié)，它通過(guò)β-連環(huán)蛋白將核孔蛋白連接到致癌的超增強(qiáng)子上。我們的結(jié)論是，WNT信號(hào)與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)協(xié)作，對(duì)規(guī)范癌癥驅(qū)動(dòng)因子的表達(dá)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后失調(diào)。

（七）

 

The mutational footprints of cancer therapies

癌癥治療的突變印跡

一些癌癥療法會(huì)破壞DNA并導(dǎo)致癌細(xì)胞和健康細(xì)胞的突變。治療誘導(dǎo)的突變可能是治療的一些長(zhǎng)期和晚期副作用的基礎(chǔ)，如精神殘疾、器官毒性和繼發(fā)性腫瘤。然而，不同化療造成的突變負(fù)擔(dān)尚未被探索。在這里，我們確定了六種廣泛使用的抗癌療法的突變特征或足跡，這六種療法涵蓋了來(lái)自不同器官的3500多個(gè)轉(zhuǎn)移性腫瘤。這些包括鉑類藥物產(chǎn)生的先前已知的和新的突變信號(hào)，以及核苷代謝抑制劑先前未知的信號(hào)。利用這些突變印跡，我們估計(jì)了不同治療方法對(duì)腫瘤突變負(fù)擔(dān)的貢獻(xiàn)，以及它們對(duì)基因組編碼和潛在驅(qū)動(dòng)突變的風(fēng)險(xiǎn)。這里確定的突變印跡允許精確評(píng)估不同癌癥治療的突變風(fēng)險(xiǎn)，以了解它們的長(zhǎng)期副作用。

（八）

Lack of detectable neoantigen depletion signals in the untreated cancer genome

未治療的癌癥基因組中缺乏可檢測(cè)的新抗原缺失信號(hào)

體細(xì)胞突變可導(dǎo)致新抗原的形成，新抗原是由人類白細(xì)胞抗原分子在腫瘤細(xì)胞表面呈現(xiàn)的免疫原性肽。預(yù)計(jì)這些突變處于負(fù)選擇壓力下，但最終新抗原耗竭的程度仍不清楚。在人類白細(xì)胞抗原親和力預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上，我們注釋了人類基因組與人類白細(xì)胞抗原結(jié)合肽的可譯性，并在來(lái)自未治療癌癥的大基因組數(shù)據(jù)集中篩選了降低的單核苷酸替代率。當(dāng)考慮到基于三核苷酸的突變信號(hào)時(shí)，明顯的新抗原耗竭信號(hào)變得可以忽略不計(jì)，這是由于缺乏能量或腫瘤進(jìn)化早期活躍的有效免疫逃避機(jī)制。

（九）

A resource-efficient tool for mixed model association analysis of large-scale data

大規(guī)模數(shù)據(jù)混合模型關(guān)聯(lián)分析的資源高效利用工具

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已被廣泛用作檢測(cè)遺傳變異和表型之間關(guān)聯(lián)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。兩個(gè)主要的混淆因素--人群分層和相關(guān)性，可能會(huì)導(dǎo)致夸大的GWAS檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，從而導(dǎo)致虛假的關(guān)聯(lián)。基于混合線性模型(MLM)的方法可用于解釋樣本結(jié)構(gòu)。然而，全基因組協(xié)會(huì)(GWA)在英國(guó)生物庫(kù)(UKB)等生物庫(kù)樣本中的分析常常超過(guò)大多數(shù)現(xiàn)有MLM工具的能力，尤其是在性狀數(shù)量很大的情況下。在這里，我們開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于MLM的工具(fastGWA)，通過(guò)主成分控制種群分層，通過(guò)稀疏的遺傳關(guān)系矩陣控制關(guān)聯(lián)性，用于GWA生物庫(kù)規(guī)模數(shù)據(jù)的分析。我們通過(guò)大量仿真證明fastGWA是可靠的、強(qiáng)有力的和高資源效率的。然后，我們將fastGWA成功應(yīng)用于來(lái)自456，422個(gè)個(gè)體的陣列基因型和估算樣本上的2，173個(gè)性狀，以及來(lái)自UKB 46，191個(gè)個(gè)體的全外顯子測(cè)序樣本上的2，048個(gè)性狀。