2019年11月m6A RNA甲基化研究總結(jié)

發(fā)稿時(shí)間：2019-12-10來源：天昊生物

2019年11月份m6A RNA甲基化方向共有7篇5分以上文章發(fā)表（Epub時(shí)間最早也在11月份），其中國內(nèi)科研團(tuán)隊(duì)的3篇與腫瘤相關(guān)的article文章均發(fā)表在Molecular Cancer雜志上。值得一提的是該雜志的影響因子從2017年的7.776到2018年直接破了10分，達(dá)到10.679。另外該雜志近期正對新的主題系列進(jìn)行征文：“Non-coding RNAs and RNA modifiers in cancer progression and cancer cells resistance to therapies”。7天之內(nèi)出初審結(jié)果，2020年2月即可發(fā)表，不過截止日期在本月15號，有意向的老師可得抓緊嘍！

從這一主題來看，也難怪今年該雜志有很多非編碼RNA和RNA修飾的文章發(fā)表。以下將對該7篇文章進(jìn)行簡單介紹：

（一）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科夏強(qiáng)課題組與芝加哥大學(xué)何川課題組合作揭示了YTHDF2的減少促進(jìn)了肝癌的炎癥和血管異常。

背景：動態(tài)N6-甲基腺嘌呤(m6A)修飾之前被認(rèn)為是普遍存在的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，影響著mRNA的穩(wěn)態(tài)。然而，在人類癌癥中與m6A相關(guān)的表觀轉(zhuǎn)錄組變化和功能仍不明確。因此我們的目的是識別m6A甲基化在肝細(xì)胞癌(HCC)中的概況和結(jié)果。

主要結(jié)果：采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法和m6A免疫沉淀結(jié)合高通量測序，我們檢測了人HCC中m6A修飾的mRNA的水平。由于YTHDF2的減少，人HCC表現(xiàn)出m6A修飾的特征增加，伴隨著mRNA表達(dá)水平的增加。YTHDF2的低表達(dá)預(yù)測HCC患者的分類和預(yù)后較差，其表達(dá)與HCC m6A修飾呈負(fù)相關(guān)。YTHDF2在人肝癌細(xì)胞中被沉默或在小鼠肝細(xì)胞中被敲除，可引起炎癥、血管重建及轉(zhuǎn)移進(jìn)展。機(jī)制上，YTHDF2導(dǎo)致了含有m6A修飾的IL11和SERPINE2 mRNA的降解，而這些mRNA負(fù)責(zé)炎癥介導(dǎo)的惡性和血管正?；钠茐?。相反地，YTHDF2轉(zhuǎn)錄受制于HIF-2α。HIF-2α拮抗劑(PT2385)的利用恢復(fù)了YTHDF2介導(dǎo)的表觀遺傳機(jī)制，并且抑制了肝癌。這項(xiàng)研究結(jié)果確定了人HCC中m6A修飾的mRNA圖譜，并揭示了YTHDF2作為一種分子“變阻器”參與了腫瘤的表觀轉(zhuǎn)錄組和進(jìn)展。

（二）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群課題組、賈仁兵課題組，中科院北京基因組研究所楊運(yùn)桂課題組合作揭示了m6A修飾通過調(diào)控HINT2 mRNA翻譯抑制眼黑色素瘤。

背景：由N6-甲基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)生，去甲基酶擦除的動態(tài)N6-甲基腺嘌呤(m6A) RNA修飾調(diào)控著基因表達(dá)、可變剪接和細(xì)胞命運(yùn)。眼黑色素瘤包括葡萄膜黑色素瘤(UM)和結(jié)膜黑色素瘤(CM)，是成人最常見的原發(fā)性眼部腫瘤，也是第二常見的黑色素瘤。然而，m6A修飾在眼黑色素瘤中的功能作用仍不清楚。

方法：使用m6A實(shí)驗(yàn)和生存分析來探討m6A整體水平的下降，表明眼黑色素瘤的晚期和預(yù)后不良。miCLIP-seq、RNA-seq和無標(biāo)簽質(zhì)譜數(shù)據(jù)的多組學(xué)分析表明，m6A RNA修飾在轉(zhuǎn)錄后可促進(jìn)HINT2的表達(dá)。RNA免疫沉淀(RIP)-qPCR和雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)顯示，HINT2 mRNA與YTHDF1特異性相互作用。此外，多聚體(polysome profiling)分析顯示，在m6A甲基化程度較高的眼黑色素瘤細(xì)胞中，翻譯池中HINT2 mRNA的含量會更高。

主要結(jié)果：實(shí)驗(yàn)表明RNA甲基化明顯抑制UM和CM的進(jìn)展。眼黑色素瘤樣本顯示m6A水平下降，提示預(yù)后不良。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明m6A整體修飾的改變與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。機(jī)制上，YTHDF1促進(jìn)了甲基化的HINT2 mRNA的翻譯，這是一種眼黑色素瘤的腫瘤抑制因子。我們的工作揭示了眼黑色素瘤中m6A甲基化的一個(gè)關(guān)鍵功能，并為理解m6A修飾提供了額外的見解。

（三）

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科楊錦建課題組和小兒內(nèi)科田鳳艷課題組合作揭示了Mettl14通過Notch1的m6A修飾抑制膀胱腫瘤起始細(xì)胞（TIC）的自我更新和膀胱腫瘤的發(fā)生。

背景：N6-甲基腺嘌呤(m6A)是RNA最重要的修飾之一。膀胱癌是發(fā)達(dá)國家常見的一種癌癥類型，每年有數(shù)十萬膀胱癌患者死亡。膀胱腫瘤塊中有多種細(xì)胞，少數(shù)被定義為腫瘤起始細(xì)胞(TIC)具有自我更新和分化的能力。膀胱TICs驅(qū)動膀胱腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，其活性受到精細(xì)的調(diào)控。然而，m6A在膀胱TIC自我更新中的作用尚不清楚。

主要結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)m6A修飾在膀胱腫瘤和膀胱TICs中顯著下降。m6A水平與臨床嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。Mettl14在膀胱癌和膀胱TICs中低表達(dá)。Mettl14基因敲除促進(jìn)膀胱TICs的增殖、自我更新、轉(zhuǎn)移和腫瘤的起始能力，而Mettl14基因的過表達(dá)起相反的作用。Mettl14和m6A修飾參與Notch1 mRNA的RNA穩(wěn)定性。Notch1 m6A修飾抑制其RNA穩(wěn)定性。Notch1在膀胱腫瘤發(fā)生和膀胱TICs的自我更新中起重要作用。本研究揭示了Mettl14和m6A在膀胱腫瘤發(fā)生和膀胱TICs中的新作用，為膀胱TICs調(diào)控和m6A功能建立了新的層次。

（四）

美國康奈爾大學(xué)錢書兵教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)mRNA編碼區(qū)的m6A通過含有YTHDC2的RNA解旋酶促進(jìn)翻譯。該團(tuán)隊(duì)之前新開發(fā)的m6A編輯工具能夠在不改變基本序列的前提下實(shí)現(xiàn)對m6A修飾的寫入和擦除（參見m6A領(lǐng)域熱點(diǎn)與熱點(diǎn)相結(jié)合）。

N6-甲基腺嘌呤(m6A)的動態(tài)mRNA修飾使基因調(diào)控更加豐富和復(fù)雜。m6A標(biāo)記沿成熟mRNA呈非對稱分布，約35%的m6A殘基位于編碼區(qū)(CDS)。有研究表明，CDS中的甲基化會使翻譯延伸減緩。然而，無論是內(nèi)源性mRNA的解碼特征，還是CDS m6A的生理意義都沒有被明確定義。在這里，我們發(fā)現(xiàn)CDS m6A以一種特定密碼子的方式導(dǎo)致核糖體暫停。出乎意料的是，從這些轉(zhuǎn)錄本中刪除CDS m6A會導(dǎo)致翻譯的進(jìn)一步減少。對RNA結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析表明，CDS m6A通過分解mRNA二級結(jié)構(gòu)來正向調(diào)控翻譯。我們進(jìn)一步證明CDS甲基化的延伸促進(jìn)作用需要含有m6A閱讀器YTHDC2的RNA解旋酶。我們的發(fā)現(xiàn)確立了CDS甲基化的生理意義，并發(fā)現(xiàn)了m6A閱讀蛋白的非重疊功能。

（五）

加利福尼亞大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ZCCHC4蛋白在28S rRNA m6A甲基化中的結(jié)構(gòu)和調(diào)控。9月份NAR（核酸研究）雜志曾以突破性進(jìn)展報(bào)道了METTL5能夠使18S rRNA發(fā)生m6A修飾，其中也提到了ZCCHC4能夠使28S rRNA發(fā)生修飾。（參考2019年9月m6A RNA甲基化研究總結(jié)）

（六）

這篇綜述總結(jié)了癌癥中m6A RNA甲基化和非編碼RNA之間的相互作用及其生物學(xué)功能。m6A對非編碼RNA的修飾調(diào)控非編碼RNA自身的剪切、轉(zhuǎn)運(yùn)、穩(wěn)定性和降解。它還通過影響細(xì)胞的生物學(xué)功能來調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移、干細(xì)胞分化和內(nèi)穩(wěn)態(tài)。有趣的是，非編碼RNA也在調(diào)節(jié)這些m6A修飾中發(fā)揮重要作用。此外，越來越清楚的是m6A和非編碼RNA可能有助于癌癥治療的臨床應(yīng)用。

我們在之前總結(jié)的內(nèi)容也詳細(xì)介紹過非編碼RNA的m6A修飾是今年國自然的一大熱門主題，詳見m6A與miRNA研究案例，2019國自然最全m6A RNA甲基化解析。

（七）

這篇綜述總結(jié)了植物mRNA中的m6A修飾及其它共價(jià)修飾的功能。植物領(lǐng)域相關(guān)文章分享參考2019年10月m6A RNA甲基化研究總結(jié)，m6A領(lǐng)域熱點(diǎn)與熱點(diǎn)相結(jié)合，Plant Physiology：基因組復(fù)制介導(dǎo)的RNA m6A進(jìn)化研究。

天昊生物

天昊生物具有多年基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀組等多組學(xué)檢測與分析的經(jīng)驗(yàn)，m6A RNA甲基化作為表觀領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，天昊生物可為您提供m6A整體水平定量，結(jié)合RNA-seq和m6A MeRIP-seq挖掘潛在的受m6A調(diào)控酶影響的靶點(diǎn)，同時(shí)可對靶點(diǎn)進(jìn)行MeRIP-qPCR驗(yàn)證。生信團(tuán)隊(duì)亦可提供個(gè)性化的數(shù)據(jù)庫挖掘與生信分析內(nèi)容。

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