【昊閱讀】Nature Genetics 11月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2019-12-04來源：天昊生物

（一）

Genome-wide association analysis of venous thromboembolism identifies new risk loci and genetic overlap with arterial vascular disease

靜脈血栓栓塞癥的全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)和與動(dòng)脈血管疾病的遺傳重疊

靜脈血栓栓塞是死亡的重要原因，但其遺傳決定因素尚未完全確定。我們?cè)诎偃f退伍軍人計(jì)劃和英國生物銀行中進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，檢測(cè)了大約1300萬個(gè)與靜脈血栓栓塞癥相關(guān)的基因序列變異(26066例和624053例對(duì)照)，并對(duì)兩項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析，隨后對(duì)多達(dá)17672例靜脈血栓栓塞癥病例和167295例對(duì)照進(jìn)行了獨(dú)立復(fù)制。我們鑒定了22個(gè)以前未知的基因座，使靜脈血栓栓塞相關(guān)基因座的總數(shù)達(dá)到33個(gè)，隨后對(duì)這些關(guān)聯(lián)進(jìn)行了精細(xì)作圖。我們開發(fā)了靜脈血栓栓塞癥的全基因組多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，該評(píng)分確定了5%的人群與已確定因子V Leiden p.R506Q和凝血酶原G20210A突變的攜帶者具有相同的靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)。我們的數(shù)據(jù)為靜脈血栓栓塞癥的遺傳流行病學(xué)提供了機(jī)械學(xué)的見解，并表明靜脈和動(dòng)脈心血管疾病之間的重疊比以前認(rèn)為的更大。

 

（二）

HDAC9 is implicated in atherosclerotic aortic calcification and affects vascular smooth muscle cell phenotype

HDAC9與動(dòng)脈粥樣硬化性主動(dòng)脈鈣化有關(guān)，并影響血管平滑肌細(xì)胞表型

主動(dòng)脈鈣化是未來心血管事件的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。我們進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析，以確定與腹主動(dòng)脈鈣化程度(n?=?9,417)或降胸主動(dòng)脈鈣化程度(n?=?8,422)相關(guān)的SNPs。兩個(gè)基因座HDAC9和RAP1GAP在全基因組水平上與腹主動(dòng)脈鈣化相關(guān)。在全基因組閾值下，沒有單核苷酸多態(tài)性與胸主動(dòng)脈鈣化相關(guān)。人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中HDAC9表達(dá)的增加促進(jìn)鈣化并降低收縮性，而人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中HDAC9的抑制抑制鈣化并增強(qiáng)細(xì)胞收縮性。在人類血管鈣化模型小鼠中，缺乏HDAC9的小鼠主動(dòng)脈鈣化減少40%，存活率提高。這項(xiàng)翻譯基因組研究確定了與腹主動(dòng)脈鈣化相關(guān)的第一個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，并描述了HDAC9在血管鈣化發(fā)展中先前未知的作用。

 

（三）

The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes

促炎細(xì)胞因子對(duì)β細(xì)胞調(diào)節(jié)景觀的影響為1型糖尿病的遺傳學(xué)提供了新見解

1型糖尿病(T1D)的早期階段以局部自身免疫炎癥和產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞的逐漸喪失為特征。在這里，我們表明暴露于促炎細(xì)胞因子揭示了β細(xì)胞調(diào)節(jié)景觀的顯著可塑性。我們通過繪制與β細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的刺激反應(yīng)增強(qiáng)子來擴(kuò)展人類胰島調(diào)節(jié)元件的功能。我們的數(shù)據(jù)表明，β細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)是通過誘導(dǎo)新的調(diào)節(jié)區(qū)以及激活由胰島特異性轉(zhuǎn)錄因子預(yù)結(jié)合的啟動(dòng)調(diào)節(jié)元件來介導(dǎo)的。我們發(fā)現(xiàn)T1D相關(guān)基因座富含新繪制的順式調(diào)節(jié)區(qū)，并鑒定出破壞人β細(xì)胞中細(xì)胞因子應(yīng)答增強(qiáng)子活性的T1D相關(guān)變異體。我們的研究闡明了β細(xì)胞如何對(duì)促炎環(huán)境做出反應(yīng)，并暗示了T1D中刺激反應(yīng)胰島增強(qiáng)劑的作用。

 

 

（四）

Loss of ZnT8 function protects against diabetes by enhanced insulin secretion

ZnT8功能的喪失通過增強(qiáng)胰島素分泌來預(yù)防糖尿病

編碼鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8 (ZnT8)的SLC30A8中罕見的功能缺失等位基因p.Arg138*在芬蘭西部人群中富集，可預(yù)防2型糖尿病(T2D)。我們招募了已鑒定攜帶者的親屬，并表明由于葡萄糖反應(yīng)性和胰島素原轉(zhuǎn)化的增強(qiáng)，保護(hù)作用與更好的胰島素分泌相關(guān)，特別是與SLC30A8，p.Arg325中常見T2D風(fēng)險(xiǎn)等位基因的基因型相匹配的個(gè)體相比。在基因組編輯的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)衍生的β樣細(xì)胞中，我們確定p.Arg138*等位基因?qū)е?/span>SLC30A8表達(dá)的降低，這是由于單倍性的不同。在人β細(xì)胞中，SLC30A8的缺失導(dǎo)致葡萄糖反應(yīng)性增加和K_ATP通道功能降低，類似于從T2D保護(hù)等位基因p.Trp325的攜帶者中分離的胰島。這些數(shù)據(jù)將ZnT8定位為旨在維持T2D胰島素分泌能力的治療。

（五）

A comprehensive genome variation map of melon identifies multiple domestication events and loci influencing agronomic traits

甜瓜基因組綜合變異圖確定了影響農(nóng)藝性狀的多個(gè)馴化事件和位點(diǎn)

甜瓜是一種重要的經(jīng)濟(jì)水果作物，種植歷史已有幾千年。然而其馴化的遺傳基礎(chǔ)和歷史仍大部分未知。在這里，我們通過對(duì)來自1，175份代表了該物種的全球多樣性甜瓜基因組重測(cè)序，提供了一份甜瓜基因組變異全景圖。我們的結(jié)果表明，在甜瓜歷史上發(fā)生了三個(gè)獨(dú)立的馴化事件，兩個(gè)發(fā)生在印度，一個(gè)發(fā)生在非洲。我們檢測(cè)到兩組獨(dú)立的馴化清除結(jié)果，導(dǎo)致甜瓜育種過程中melo和agrestis 兩個(gè)亞種的不同特征。對(duì)16個(gè)農(nóng)藝性狀的全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了208個(gè)與果實(shí)質(zhì)量、品質(zhì)和形態(tài)性狀顯著相關(guān)的基因座。本研究揭示了甜瓜的馴化歷史，為這一重要作物的基因組輔助育種提供了寶貴的資源。

（六）

 

Resequencing of 414 cultivated and wild watermelon accessions identifies selection for fruit quality traits

對(duì)414份栽培西瓜和野生西瓜材料的重測(cè)序鑒定出果實(shí)品質(zhì)性狀的選擇

甜西瓜的果實(shí)特性很大程度上是人類選擇的結(jié)果。這里我們報(bào)道了一個(gè)改進(jìn)的西瓜參考基因組和代表Citrullus 屬所有現(xiàn)存物種的414份材料的全基因組重測(cè)序。群體基因組分析揭示了Citrullus 的進(jìn)化史，表明Citrullus amarus和含有Citrullus lanatus 和 Citrullus mucosospermus的譜系是獨(dú)立進(jìn)化的。我們的發(fā)現(xiàn)表明，在物種形成、馴化和改良過程中，影響西瓜果實(shí)大小的不同位點(diǎn)一直在被選擇。一個(gè)非苦味的等位基因，產(chǎn)生于甜西瓜的祖先，主要固定在C. lanatus 中。果肉甜味的選擇始于C. lanatus 的祖先，并通過控制糖分解代謝和糖運(yùn)輸?shù)默F(xiàn)代育種繼續(xù)進(jìn)行。果肉著色和糖分積累可能通過共享的遺傳成分共同進(jìn)化，包括糖分轉(zhuǎn)運(yùn)基因。這項(xiàng)研究提供了寶貴的基因組資源，并揭示了西瓜的物種形成和育種歷史。

（七）

Genetic architecture of subcortical brain structures in 38,851 individuals

38851個(gè)個(gè)體皮層下腦結(jié)構(gòu)的遺傳結(jié)構(gòu)

皮層下的大腦結(jié)構(gòu)是運(yùn)動(dòng)、意識(shí)、情感和學(xué)習(xí)的組成部分。我們通過對(duì)CHARGE、ENIGMA和英國生物銀行的近40，000名個(gè)體進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，確定了與伏隔核、杏仁核、腦干、尾狀核、蒼白球、殼核和丘腦體積相關(guān)的常見遺傳變異。我們表明皮質(zhì)下體積的可變性是可遺傳的，并鑒定了48個(gè)顯著相關(guān)的基因座(分析時(shí)有40個(gè)新基因座)。通過利用基因表達(dá)、甲基化和神經(jīng)病理學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)這些位點(diǎn)進(jìn)行注釋，確定了199個(gè)基因，這些基因被認(rèn)為與神經(jīng)發(fā)育、突觸信號(hào)傳導(dǎo)、軸突運(yùn)輸、凋亡、炎癥/感染和神經(jīng)系統(tǒng)疾病易感性有關(guān)。這組基因在果蠅與神經(jīng)發(fā)育表型相關(guān)的直系同源基因中顯著富集，表明進(jìn)化上的保守機(jī)制。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了大腦發(fā)育和疾病背后的新生物學(xué)和潛在藥物靶點(diǎn)。

（八）

Genome-wide association analysis of 19,629 individuals identifies variants influencing regional brain volumes and refines their genetic co-architecture with cognitive and mental health traits

對(duì)19，629名個(gè)體的全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了影響局部腦體積的變異并完善了他們與認(rèn)知和心理健康特征的遺傳共同結(jié)構(gòu)

人腦的體積變化是可遺傳的，并與許多大腦相關(guān)的復(fù)雜特征相關(guān)聯(lián)。在這里，我們使用英國生物庫樣本對(duì)101個(gè)大腦體積表型進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，包括19，629名參與者。GWAS鑒定了差異顯著的365個(gè)獨(dú)立遺傳變異體。一項(xiàng)基于基因的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了157個(gè)關(guān)聯(lián)基因(124個(gè)新的)，功能基因定位分析連接了另外146個(gè)基因。許多發(fā)現(xiàn)的遺傳變異和基因以前都與認(rèn)知和心理健康特征有關(guān)。通過全基因組多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)，其他四項(xiàng)獨(dú)立研究中超過6%的表型變異可以用英國生物銀行GWAS結(jié)果來解釋。總之，我們的研究在變異體、基因座和基因水平上發(fā)現(xiàn)了許多新的遺傳關(guān)聯(lián)，并促進(jìn)了我們對(duì)大腦體積和其他特征之間的多效性和遺傳共構(gòu)的理解。

（九）

The impact of short tandem repeat variation on gene expression

短串聯(lián)重復(fù)變異對(duì)基因表達(dá)的影響

短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）與人類的多種復(fù)雜性狀有關(guān)。然而，到目前為止，全基因組范圍的STR對(duì)基因表達(dá)影響的研究在檢測(cè)關(guān)聯(lián)性和提供對(duì)假定機(jī)制的洞察方面能力有限。在這里，我們利用來自基因型-組織表達(dá)項(xiàng)目的17個(gè)組織的全基因組測(cè)序和表達(dá)數(shù)據(jù)來鑒定28，000多個(gè)重復(fù)數(shù)目與附近基因(eSTRs)表達(dá)相關(guān)的STRs。我們使用精細(xì)定位來量化每個(gè)eSTR是因果關(guān)系的概率，并描述前1400個(gè)精細(xì)定位eSTRs的特征。我們鑒定了數(shù)百個(gè)與已發(fā)表的全基因組關(guān)聯(lián)研究信號(hào)相關(guān)聯(lián)的eSTRs，并將特定eSTRs與復(fù)雜性狀相關(guān)聯(lián)，包括身高、精神分裂癥、炎癥性腸病和智力?？偟膩碚f，我們的結(jié)果支持eSTRs對(duì)一系列人類表型有貢獻(xiàn)的假設(shè)，我們的數(shù)據(jù)應(yīng)該成為未來復(fù)雜性狀研究的寶貴資源。