題目：【昊閱讀】Nature Genetics 10月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2019-10-23來源：天昊生物

（一）

A compendium of promoter-centered long-range chromatin interactions in the human genome

人類基因組中以啟動(dòng)子為中心的長距離染色質(zhì)相互作用圖譜

人類基因組中已經(jīng)有大量被注釋過的cis-調(diào)控元件，但它們真正調(diào)控哪些基因尚沒有充分的研究。為了進(jìn)一步深入解析這個(gè)問題，研究者繪制了27種人類細(xì)胞/組織類型中以18，943個(gè)充分注釋的蛋白質(zhì)編碼基因的基子啟動(dòng)子為中心的長距離染色質(zhì)相互作用圖譜。研究者基于這些信息推斷出 70，329 個(gè)候選調(diào)控元件的目標(biāo)基因，并提示 27，325 種非編碼序列變異對 2，117 種生理特征和疾病存在潛在的調(diào)控功能。對這些以啟動(dòng)子為中心的相互作用圖譜進(jìn)行綜合分析顯示，具有增強(qiáng)子功能的啟動(dòng)子廣泛存在于基因組中，并參與人類特征和疾病中的基因調(diào)控和常見分子通路。

（二）

The genomic landscape of metastatic breast cancer highlights changes in mutation and signature frequencies

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基因組圖譜研究凸顯了突變和特征頻率的變化

對442名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行組織活檢樣本的全基因組測序顯示，與原發(fā)性乳腺癌相比，轉(zhuǎn)移性乳腺癌腫瘤突變負(fù)擔(dān)加倍，突變特征的相對貢獻(xiàn)有一定偏移，六個(gè)已知驅(qū)動(dòng)基因的突變頻率增加。同時(shí)還觀察到突變特征與前期治療有顯著關(guān)聯(lián)。突變特征17顯著集中于經(jīng)歷氟尿嘧啶、紫杉烷、鉑和/或艾日布林治療的患者中，而本研究中確認(rèn)的新突變特征I與含鉑基化療的前期治療顯著相關(guān)。本研究中，腫瘤臨床相關(guān)亞組被鑒定，主要包括同源重組缺乏型（13%），高腫瘤突變負(fù)擔(dān)型（11%）或攜帶對FDA批準(zhǔn)藥物的敏感性有關(guān)的基因組改變型（24%）。這項(xiàng)研究提供了對轉(zhuǎn)移性乳腺癌生物學(xué)的見解，并確定了臨床上有用的基因組特征，有助于改善未來的患者管理。

（三）

Target genes, variants, tissues and transcriptional pathways influencing human serum urate levels

影響人血清尿酸鹽水平的靶基因、變異、組織和轉(zhuǎn)錄途徑

血清尿酸鹽水平升高可導(dǎo)致痛風(fēng)，并且與心肌代謝疾病相關(guān)，但其中的機(jī)制并不明確。我們在457，690名個(gè)體中進(jìn)行了血清尿酸鹽的跨人種全基因組關(guān)聯(lián)研究，確定了183個(gè)位點(diǎn)（其中147個(gè)位點(diǎn)以前未知），這些位點(diǎn)改善了對另一個(gè)包含334，880個(gè)個(gè)體人群的痛風(fēng)發(fā)病預(yù)測。血清尿酸鹽與許多心肌代謝性狀具有顯著的遺傳相關(guān)性，遺傳因果關(guān)系分析支持基因多效性。尿酸鹽相關(guān)位點(diǎn)的富集分析，精細(xì)定位和在47個(gè)組織中的表達(dá)分析，提示這些位點(diǎn)將腎和肝臟作為主要目標(biāo)器官，并提示多個(gè)潛在的致病基因和變異，包括肝腎和腎臟中的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子：HNF1A和HNF4A。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，HNF4A在腎細(xì)胞中對ABCG2的啟動(dòng)子進(jìn)行激活，編碼一種主要的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)器，并且HNF4A p.Thr139Ile是一種功能變異。器官內(nèi)部和跨器官的轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)可能是觀察到的尿酸鹽和心肌代謝性狀之間的基因多效性的一般機(jī)制。

（四）

Synergistic effects of common schizophrenia risk variants

常見精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)變異的協(xié)同效應(yīng)

微小效應(yīng)的常見風(fēng)險(xiǎn)變異相互作用導(dǎo)致復(fù)雜遺傳性疾病的機(jī)制尚不清楚。在這里，研究者應(yīng)用一種遺傳學(xué)方法，使用異源人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，來評估被預(yù)測為精神分裂癥（SZ）表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTL）的SZ相關(guān)常見變異的影響。通過集成CRISPR介導(dǎo)的基因編輯、激活和抑制技術(shù)，研究一個(gè)假定的SZ eQTL（FURIN rs4702）和四個(gè)排名靠前的SZ eQTL基因（FURIN、SNAP91、TSNARE1和CLCN3），研究者的平臺解決了突觸前后的神經(jīng)元缺陷，重現(xiàn)了基因型依賴的基因表達(dá)差異，識別了SZ eQTL基因下游的擾動(dòng)。研究者的觀察強(qiáng)調(diào)了常見變異的細(xì)胞特異性效應(yīng)，并展示了SZ eQTL基因之間的協(xié)同效應(yīng)和對突觸功能的作用一致性。研究者指出，與精神疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的罕見變異和常見變異之間的聯(lián)系構(gòu)成了一種潛在的普遍現(xiàn)象，在復(fù)雜的遺傳疾病中更為廣泛。

（五）

Chromatin activity at GWAS loci identifies T cell states driving complex immune diseases

GWAS 位點(diǎn)的染色質(zhì)活性可識別驅(qū)動(dòng)復(fù)雜免疫疾病的 T 細(xì)胞狀態(tài)

免疫-疾病相關(guān)變異在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性染色質(zhì)區(qū)域異常豐富。但是，這些變體是否在特定細(xì)胞狀態(tài)下起作用仍然未知。在這里，研究者在13種細(xì)胞因子存在的狀況下刺激T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，描繪了活性和開放染色質(zhì)區(qū)域。T細(xì)胞活化誘導(dǎo)主要激活了染色質(zhì)重塑，而細(xì)胞因子的存在調(diào)整了變化的大小。研究者開發(fā)了一種統(tǒng)計(jì)方法，用于考慮染色質(zhì)環(huán)境的細(xì)微變化，以識別跨細(xì)胞狀態(tài)的SNP富集。研究者的研究結(jié)果指向免疫疾病相關(guān)變異在記憶CD4+ T細(xì)胞的早期啟動(dòng)而不是后期激活中的作用，并且對于不同細(xì)胞因子差異不大。此外，與炎癥性腸病相關(guān)的變異在1 T helper (T_H1)細(xì)胞中富集，而與阿爾茨海默氏病相關(guān)的變異在不同的巨噬細(xì)胞狀態(tài)中富集。這項(xiàng)研究結(jié)果代表了對T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活狀態(tài)變化中的免疫疾病相關(guān)變異的深入分析。

（六）

Landscape of stimulation-responsive chromatin across diverse human immune cells

不同人類免疫細(xì)胞的刺激響應(yīng)后的染色質(zhì)變化景觀

免疫系統(tǒng)的一個(gè)特征是在休息和應(yīng)激狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的特定細(xì)胞類型之間的相互作用。這一動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的基因調(diào)控景觀尚未在人體細(xì)胞中得到充分研究。在這里，研究者使用染色質(zhì)開放性測序（ATAC-seq）和RNA測序數(shù)據(jù)，在靜息和刺激條件下對多達(dá)32個(gè)免疫細(xì)胞群進(jìn)行了染色質(zhì)開放性的測定。刺激引起廣泛的染色質(zhì)重塑，包括受刺激的B細(xì)胞和T細(xì)胞之間共有的一些響應(yīng)元件。此外，幾種自身免疫性特征在不同細(xì)胞類型的刺激反應(yīng)元件中表現(xiàn)出顯著的遺傳度，突出了這些細(xì)胞狀態(tài)在自身免疫中的重要性。等位基因特異性測序序列的讀取識別了在特定條件下改變?nèi)旧|(zhì)可訪問性的變異，使我們能夠觀察到現(xiàn)有大規(guī)模靜息細(xì)胞研究中未檢測到的候選因果變異的功能證據(jù)。這項(xiàng)研究結(jié)果提供了染色質(zhì)動(dòng)力學(xué)資源，并強(qiáng)調(diào)了對刺激細(xì)胞遺傳變異效應(yīng)大小開展研究的必要性。

（七）

Allele-specific NKX2-5 binding underlies multiple genetic associations with human electrocardiographic traits

等位基因特異性NKX2-5結(jié)合與人類心電圖性狀的多種遺傳關(guān)聯(lián)

全基因組關(guān)聯(lián)研究 （GWAS）確定心臟轉(zhuǎn)錄因子 （TF） 基因 NKX2-5 與心電圖 （EKG） 特征相關(guān)，但常見調(diào)控變異的NKX2-5差異結(jié)合對這些特征影響到底有多大，還尚未被研究。研究者分析了來自7個(gè)相關(guān)個(gè)體的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組數(shù)據(jù)，并基于NKX2-5的等位基因差異結(jié)合確定了與等位基因效應(yīng)（ASE-SNVs）相關(guān)的2，000個(gè)單核苷酸變異。NKX2-5 ASE-SNVs 集中于 TF 元件、心臟特定表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)和 EKG GWAS 信號。利用精細(xì)映射和來自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞的表觀基因組數(shù)據(jù)，我們優(yōu)先考慮了EKG特征的候選因果變異，其中許多是NKX2-5 ASE-SNVs。功能試驗(yàn)表明，rs3807989和rs590041位點(diǎn)，通過心肌細(xì)胞中的差異蛋白結(jié)合來調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，表明它們是EKG GWAS信號背后的功能變異。這一結(jié)果表明，在基因組中多種調(diào)控變異的差異NKX2-5結(jié)合有助于形成EKG表型。

（八）

Improving grain yield, stress resilience and quality of bread wheat using large-scale genomics

利用大規(guī)模基因組學(xué)方法提高面包小麥的產(chǎn)量、抗逆性和品質(zhì)

使用基因組工具改良面包小麥對加速性狀遺傳增益至關(guān)重要。在這里，我們報(bào)道了35個(gè)關(guān)鍵性狀的基因組預(yù)測，并展示了基因組選擇對小麥最終質(zhì)量的潛力。我們還進(jìn)行了一項(xiàng)大型全基因組關(guān)聯(lián)研究，為南亞、非洲和美洲評估的50個(gè)性狀確定了幾個(gè)重要的標(biāo)記性狀關(guān)聯(lián)。此外，我們構(gòu)建了一個(gè)參考小麥基因型-表型圖，探索了等位基因頻率隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化，并識別了44，624個(gè)小麥品系的性狀相關(guān)指紋標(biāo)記，產(chǎn)生了超過760萬個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，這些數(shù)據(jù)點(diǎn)將為小麥群體提高生產(chǎn)力和抗逆性提供寶貴的資源。

（九）

Natural variation in ZmFBL41 confers banded leaf and sheath blight resistance in maize

ZmFBL41的自然變異賦予玉米帶狀葉枯病和紋枯病抗性

立枯絲核菌是一種廣泛分布的植物病原，可引起玉米紋枯病和水稻紋枯病。在這里，我們通過一項(xiàng)玉米全基因組關(guān)聯(lián)研究，鑒定了一種賦予對帶狀葉枯病和紋枯病抗性的F盒蛋白(ZmFBL41)。水稻過表達(dá)ZmFBL41表現(xiàn)出對 R. solani的高敏感性。該等位基因中的兩個(gè)氨基酸取代阻止了它與ZmCAD的相互作用，ZmCAD編碼木質(zhì)素單體生物合成途徑中的最終酶，從而抑制ZmCAD降解，并因此抑制木質(zhì)素的積累和損傷擴(kuò)展。敲除水稻中的ZmCAD同源基因OsCAD8B增強(qiáng)了對 R. solani的敏感性。結(jié)果揭示了 R. solani溶菌獲得宿主蛋白酶體以改變植物細(xì)胞壁次生代謝從而入侵的易感機(jī)制。更重要的是，它提供了一個(gè)機(jī)會(huì)來生產(chǎn)不同植物品種的抗 R. solani品種。

（十）

The bracteatus pineapple genome and domestication of clonally propagated crops

菠蘿基因組與無性繁殖作物的馴化

克隆繁殖作物如南美菠蘿的馴化被假設(shè)為“一步操作”。我們對菠蘿的基因組進(jìn)行了測序。bracteatus  CB5，將513?Mb組裝成25條染色體，29，412個(gè)基因。CB5、F153和MD2基因組的比較闡明了纖維產(chǎn)生、顏色形成、糖積累和果實(shí)成熟的基因組基礎(chǔ)。我們還對89個(gè)菠蘿基因組進(jìn)行了重新測序。品種‘光滑卡宴’和‘皇后’展示了古代和現(xiàn)代的混合物，而‘新加坡西班牙’支持一步馴化操作。我們鑒定了25個(gè)選擇性消除，包括含有一對串聯(lián)重復(fù)菠蘿蛋白酶抑制劑的強(qiáng)消除。F153中有四個(gè)自交不親和的候選基因相關(guān)聯(lián)，但在自交不親和的CB5中不起作用。我們的發(fā)現(xiàn)支持性重組和克隆繁殖作物馴化中的一步操作共存。這項(xiàng)工作指導(dǎo)了其他無性繁殖作物有性和無性馴化軌跡的探索。