【昊閱讀】Nature Genetics 8月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2019-09-04來源：天昊生物

摘要：NG 8月一覽

（一）

Genome-wide association study identifies eight risk loci and implicates metabo-psychiatric origins for anorexia nervosa

全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了神經(jīng)性厭食癥的八個風險位點及其代謝性精神病學起源

神經(jīng)性厭食癥主要以低體重指數(shù)為特征，是一種復雜而嚴重的疾病，影響0.9-4%的女性和0.3%的男性，基于雙胞胎的遺傳力估計為50-60%。死亡率高于其他精神疾病的死亡率。在這里，我們結(jié)合了神經(jīng)性厭食癥遺傳學倡議(ANGI)和精神基因組學聯(lián)合會(PGC-ED)進食障礙工作組的數(shù)據(jù)，對16,992?病例和55,525?對照進行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，確定了八個重要位點。神經(jīng)性厭食癥的遺傳結(jié)構(gòu)反映了其臨床表現(xiàn)，顯示出與精神疾病、體力活動和代謝(包括血糖生成)、脂質(zhì)和人體測量特征的顯著遺傳相關(guān)性，而與體重指數(shù)相關(guān)的常見變異的影響無關(guān)。這些結(jié)果進一步鼓勵將神經(jīng)性厭食癥重新概念化為代謝性精神障礙。闡明代謝成分是未來研究的一個關(guān)鍵方向，關(guān)注精神病學和代謝成分可能是改善結(jié)果的關(guān)鍵。

（二）

Long-read sequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease

長讀長測序鑒定了與神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病相關(guān)的NOTCH2NLC的GGC重復擴增

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病(NIID)是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征在于神經(jīng)元和體細胞中的嗜酸性透明質(zhì)核內(nèi)包涵體。NIID廣泛的臨床表現(xiàn)使得死前診斷困難，但是皮膚活檢使其能夠進行生前診斷。在大約140例NIID病例中，平均發(fā)病年齡為59.7歲，這些病例大多為散發(fā)性病例和幾例家族性病例。通過對一個有幾個受影響成員的NIID大家族(家族1)的連鎖映射，我們在1p22.1–q21.3識別出一個58.1 Mb的連鎖區(qū)域，其LOD值最大為4.21。通過長讀長測序，我們在所有受影響的家族成員中鑒定出NOTCH2NLC的5′區(qū)的GGC重復擴增。此外，我們在8個與NIID無關(guān)的家庭和40個零星的NIID病例中發(fā)現(xiàn)了類似的擴增。我們在成纖維細胞中觀察到異常反義轉(zhuǎn)錄物，主要是來自患者，而不是未受影響的個體。這項研究表明，人類特異性NOTCH2NLC的重復擴增，一種由片段復制進化而來的基因，會導致人類疾病。 

（三）

Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病、眼咽遠端肌病和重疊疾病中的非編碼CGG重復擴增

非編碼重復擴增引起各種神經(jīng)肌肉疾病，包括肌強直性肌營養(yǎng)不良、脆性X震顫/共濟失調(diào)綜合征、一些脊髓小腦共濟失調(diào)、肌萎縮性側(cè)索硬化和良性成人家族性肌陣攣性癲癇。受神經(jīng)元核內(nèi)包涵體疾病(NIID)和脆性X震顫/共濟失調(diào)綜合征(由FMR1中非編碼CGG重復擴增引起)之間臨床和神經(jīng)影像學發(fā)現(xiàn)驚人相似性的啟發(fā)，我們直接尋找重復擴增突變，并將NBPF19 (NOTCH2NLC)中非編碼CGG重復擴增確定為NIID的致病突變。由于臨床和神經(jīng)影像學發(fā)現(xiàn)與NIID相似，我們在另外兩種疾病中發(fā)現(xiàn)了相似的非編碼CGG重復擴增：分別在LOC642361/NUTM2B-AS1和LRP12中的伴有白質(zhì)腦病的眼咽肌病和眼咽遠端肌病。這些發(fā)現(xiàn)擴展了我們對由相同重復序列基序的擴增引起的疾病的臨床譜的知識，并進一步強調(diào)了直接搜索擴增的重復序列如何有助于識別疾病的潛在突變。

（四）

CELA2A mutations predispose to early-onset atherosclerosis and metabolic syndrome and affect plasma insulin and platelet activation

CELA2A

突變易導致早發(fā)動脈粥樣硬化和代謝綜合征并影響血漿胰島素和血小板活性

代謝綜合征特征聚類的基礎因素尚不完全清楚。我們對早發(fā)動脈粥樣硬化和代謝綜合征極端表現(xiàn)型的家系進行了全外顯子序列分析，并在編碼胰腺彈性蛋白酶糜蛋白酶樣彈性蛋白酶家族成員2A (CELA2A)的基因中發(fā)現(xiàn)了新的功能缺失突變。我們進一步表明，CELA2A是一種循環(huán)酶，可降低血小板活性，觸發(fā)胰島素分泌和降解，并增加胰島素敏感性。CELA2A血漿水平升高了人類餐后和平行的胰島素水平。突變蛋白喪失這些功能提供了對疾病機制的洞察，并表明CELA2A可能是一個有吸引力的治療靶點。

（五）

Accurate estimation of SNP-heritability from biobank-scale data irrespective of genetic architecture

根據(jù)與遺傳結(jié)構(gòu)無關(guān)的biobank大規(guī)模數(shù)據(jù)準確估計SNP遺傳力

SNP遺傳力是研究復雜性狀的一個基本量。最近的研究表明，現(xiàn)有的估計全基因組SNP遺傳力的方法在假設被違反時會產(chǎn)生偏差。雖然已經(jīng)提出了各種方法來解釋依賴頻率和連鎖不平衡的遺傳結(jié)構(gòu)，但文獻中報道的哪些估計是可靠的還不清楚。在這里，我們表明基因組范圍的SNP遺傳力可以從生物庫規(guī)模的數(shù)據(jù)中準確估計，而不考慮遺傳結(jié)構(gòu)，不需要指定遺傳力模型或按等位基因頻率和/或遺傳缺陷率劃分SNP。我們從實際基因型(英國生物銀行，N?=?337?K)出發(fā)，通過分析和大量模擬表明，與現(xiàn)有方法不同，我們的封閉形式估計器在各種架構(gòu)中都是穩(wěn)健的。我們對英國生物庫的22個復雜性狀的SNP遺傳力進行了估計，并表明，與我們的模擬結(jié)果一致，現(xiàn)有的生物庫規(guī)模方法的產(chǎn)量估計值與我們理論上合理的方法相差高達30%。

（六）

Mapping cis-regulatory chromatin contacts in neural cells links neuropsychiatric disorder risk variants to target genes

定位與神經(jīng)精神障礙風險變異體與靶基因聯(lián)系起來的神經(jīng)細胞中順式調(diào)節(jié)染色質(zhì)

基因調(diào)控元件的突變與一系列復雜的神經(jīng)精神疾病有關(guān)。然而，由于它們的細胞類型特異性和難以表征它們的調(diào)節(jié)目標，鑒定因果遺傳變異體的能力仍然有限。為了解決這些限制，我們使用啟動子捕獲Hi-C對染色質(zhì)相互作用、開放染色質(zhì)區(qū)域和轉(zhuǎn)錄組進行綜合分析，分別在四種功能不同的神經(jīng)細胞類型(iPSC誘導的興奮性神經(jīng)元和低運動神經(jīng)元、iPSC誘導的海馬齒狀回樣神經(jīng)元和初級星形膠質(zhì)細胞)中用ATAC-seq。我們確定了啟動子和遠端啟動子相互作用區(qū)域之間數(shù)十萬個長程順式作用，使我們能夠?qū)⒄{(diào)控元件與其靶基因聯(lián)系起來，并揭示疾病中可能失調(diào)的過程。最后，我們通過在人類興奮性神經(jīng)元中使用 CRISPR技術(shù)驗證了幾個啟動子相互作用區(qū)域，證明CDK5RAP3、TRAP和DRD2是由物理連接的增強子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的。

（七）

Functional dissection of the Sox9–Kcnj2 locus identifies nonessential and instructive roles of TAD architecture

Sox9-Kcnj2位點的功能解剖確定了TAD架構(gòu)的非必要和指導性作用

基因組通過一個依賴于凝聚素和脫氧核糖核酸結(jié)合因子CTCF的協(xié)同作用的過程，被組織成三維單元，稱為拓撲關(guān)聯(lián)域。TADs的基因組重排已被證明會導致基因表達錯誤和疾病，但是全基因組CTCF缺失對轉(zhuǎn)錄沒有顯著影響。在這里，我們研究了小鼠肢體芽Sox9-Knj2位點的TAD功能。我們表明，在邊界和TAD內(nèi)所有主要CTCF位點的去除導致相鄰TAD的融合，而對基因表達沒有重大影響。然而，基因錯誤表達和疾病表型是通過逆轉(zhuǎn)和/或重新定位邊界來改變調(diào)節(jié)活性而實現(xiàn)的。因此，TAD結(jié)構(gòu)提供了有效性和精確性，但對發(fā)育基因調(diào)控不是必需的。異常的疾病相關(guān)基因激活不僅僅是由絕緣的喪失引起的，而是需要增強子-啟動子接觸的CTCF依賴性重定向。

（八）

Highly rearranged chromosomes reveal uncoupling between genome topology and gene expression

高度重排的染色體揭示了基因組拓撲和基因表達之間的解偶聯(lián)

染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)與基因表達密切相關(guān)，但其功能要求仍不清楚。在這里，我們使用跨越果蠅基因組約75%的高度重排染色體(balancers)全面評估基因組拓撲和基因表達之間的相互作用。使用轉(zhuǎn)異細胞(balancer/wild-type)胚胎，我們測量了順式拓撲結(jié)構(gòu)和基因表達的等位基因特異性變化，同時將反式效應降至最低。通過基因組測序，我們解決了八個大嵌套倒位、小倒位、重復和數(shù)千個缺失。這些廣泛的重排導致染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)的許多變化，擾亂了長程環(huán)，拓撲關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域(TADs)和啟動子相互作用，然而這些并不能預測表達的變化。基因表達通常不會在反轉(zhuǎn)斷點附近發(fā)生改變，這表明錯誤的增強子啟動子激活是一個罕見的事件。類似地，改組或融合TAD，改變TAD內(nèi)的連接和破壞TAD間的長程環(huán)不會改變大多數(shù)基因的表達。我們的結(jié)果表明染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)以外的特性確保了生產(chǎn)性增強子-啟動子的相互作用。

（九）

DNA cross-link repair safeguards genomic stability during premeiotic germ cell development

在生殖細胞發(fā)育前期DNA交聯(lián)修復保護基因組穩(wěn)定性研究

生殖系新發(fā)突變是進化多樣性的基礎，也是遺傳疾病的基礎。然而，生殖系誘變的分子起源、機制和時機尚未完全了解。在這里，我們定義了種系中DNA間質(zhì)交聯(lián)修復的基本作用。這種修復過程對于胚胎發(fā)育過程中原始生殖細胞(PGC)的成熟至關(guān)重要。交聯(lián)修復的失活導致遺傳不穩(wěn)定性，在狹窄的時間窗內(nèi)，遺傳不穩(wěn)定性僅限于生殖嵴內(nèi)的PGC。成功激活PGC轉(zhuǎn)錄程序后，有效的質(zhì)量控制機制檢測并驅(qū)動受損的前列腺癌細胞凋亡。因此，這些發(fā)現(xiàn)確定了生殖細胞中脫氧核糖核酸損傷的來源和隨后脫氧核糖核酸修復反應的性質(zhì)，這確保了基因組在世代之間的忠實傳遞。

結(jié)算要求