【昊閱讀】Nature Genetics 7月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2019-08-01來源：天昊生物

(一)

A genetics-led approach defines the drug target landscape of 30 immune-related traits

以遺傳學為導向的方法定義30種免疫相關特征的藥物靶點

大多數(shù)候選藥物最終都未能通過后期臨床試驗,這主要是由于早期靶點選擇的效果不佳。具有遺傳學信息支持的藥物靶點更有可能具有治療效果，但基于全基因組尺度數(shù)據(jù)（如全基因組關聯(lián)研究）對復雜疾病進行藥物靶點發(fā)現(xiàn)仍然具有挑戰(zhàn)性。在本研究中,我們報告了通過功能基因組和免疫相關注釋的整合分析,并聯(lián)合網(wǎng)絡連接知識,可以最大限度地提高用于靶點驗證的遺傳學信息性,并最終通過這個方法為30個免疫表型確定了基因水平和通路水平的靶點優(yōu)先級。我們演示了我們開發(fā)的遺傳學主導藥物靶點優(yōu)先方法(優(yōu)先索引)如何成功識別并預測高通量細胞篩選中的活性測定 (包括L1000、CRISPR、誘變和患者衍生細胞檢測),能夠確定未探索目標的優(yōu)先次序,并可以確定目標級特征關系。優(yōu)先索引是一個開放獲取、可擴展的系統(tǒng),可以加速免疫介導疾病的早期藥物靶向選擇。

(二)

Recessive gene disruptions in autism spectrum disorder

自閉癥譜系障礙的隱性致病基因

每59個人中就有1個人罹患自閉癥譜系障礙(ASD)。全基因組關聯(lián)研究和大規(guī)模測序研究強烈提示常見變異和罕見新發(fā)變異參與ASD發(fā)病。隱性突變也被提示參與ASD,但其貢獻大小仍然不太明確。本研究中,我們在一個大型 ASD 隊列中,檢測到雙等位基因功能破壞性突變和破壞性錯義突變的富集,攜帶患者約占總病例的5%。這些患者中只有10%為女性,提示女性保護現(xiàn)象。我們記錄的攜帶雙等位基因突變的已知或新出現(xiàn)的隱性神經(jīng)發(fā)育基因包括CA2、DDHD1、NSUN2、PAH、RARB、ROGDI、SLC1A1、USH2A),以及以前未與ASD相關的其他基因,包括FEV(FEV轉錄因子,ETS家族成員),它編碼了血清素回路的核心調控原件。我們的數(shù)據(jù)完善了隱性突變對ASD貢獻的估計,并為ASD未知的生物途徑提供了新的線索。

(三)

A deletion mutation in TaHRC confers Fhb1 resistance to Fusarium head blight in wheat

TaHRC中的缺失突變賦予Fhb1對小麥赤霉病的抗性

主要由禾谷鐮孢菌引起的小麥赤霉病(FHB)是一種危害全球小麥生產(chǎn)的破壞性病害。Fhb1是中國種質資源中發(fā)現(xiàn)的數(shù)量性狀基因座，對小麥抗Fhb病的影響最大最穩(wěn)定。在這里，我們表明一種編碼假定富含組氨酸的鈣結合蛋白的基因TaHRC，是Fhb1介導的Fhb抗性的關鍵決定因素。我們證明TaHRC編碼一種導致FHB易感性的核蛋白，跨越該基因起始密碼子的缺失導致FHB抗性。不同材料中TaHRC-R等位基因的相同序列表明Fhb1具有單一的起源，系統(tǒng)發(fā)育和單體型分析表明TaHRC-R等位基因最有可能來自攜帶Dahongpao單體型。這一發(fā)現(xiàn)開辟了一條新的途徑，通過生物工程方法操縱TaHRC序列來提高小麥和其他谷類作物的FHB抗性。

(四)

Mutation of a histidine-rich calcium-binding-protein gene in wheat confers resistance to Fusarium head blight

小麥富含組氨酸的鈣結合蛋白基因的突變賦予對鐮孢菌頭疫病的抗性

主要由鐮孢屬物種引起的頭疫病或穗疫病可摧毀幾乎所有主要谷物作物(特別是小麥)，造成巨大的經(jīng)濟損失，并對人類和牲畜造成健康威脅。然而，在培育高抗性品種方面的成績仍不令人滿意。在此，我們分離了主要效應小麥數(shù)量性狀基因座—Qfhs.njau-3B，并表明它與先前命名的小麥赤霉病抗性基因相同。Fhb1源于染色體3BS上富含組氨酸的鈣結合蛋白基因3’外顯子的罕見缺失。用Fhb1序列轉化的小麥和擬南芥對禾谷鐮孢菌傳播都表現(xiàn)出增強的抗性。該基因同源物在植物中的翻譯產(chǎn)物保存良好，可能對植物生長發(fā)育至關重要。Fhb1不僅可用于抑制糧食作物中的鐮孢菌頭疫病，還可用于改良其他易受鐮孢菌物種傷害的植物。

(五)

Quantitative evidence for early metastatic seeding in colorectal cancer

結直腸癌早期轉移播種的定量證據(jù)

目前，腫瘤的轉移時機和分子決定因素都未知,阻礙了其治療和預防工作。本研究中,我們通過分析來自23名結直腸癌肝轉移或者腦轉移患者的118例活檢樣本的外顯子測序數(shù)據(jù)來描述這一致命過程的進化動態(tài)。資料顯示,原發(fā)性腫瘤與轉移之間的基因組差異較低,且在很早期就已經(jīng)有腫瘤驅動基因參與。在空間腫瘤生長模型和統(tǒng)計推理框架內的分析表明, 癌瘤在臨床上還檢測不到的時候(通常小于0.01 cm3)，就有患者出現(xiàn)早期種植轉移(81%,21個可評估患者中有17個)。我們在2,751例結腸直腸癌的獨立隊列中驗證早期驅動因素和轉移之間的關聯(lián),證明了它們作為轉移生物標志物的效用。這一概念和分析框架提供了定量的在體證據(jù),證明了在結腸直腸癌的早期就有系統(tǒng)性傳播可能發(fā)生,并闡明了患者分層和靶向治療腫瘤驅動因素的策略。

(六)

The genetic evolution of metastatic uveal melanoma

轉移性葡萄膜黑色素瘤的遺傳進化

葡萄膜黑色素瘤是一種臨床上獨特且特別致命的黑色素瘤亞型，起源于眼睛中的黑色素細胞。在這里，我們對35名患者的原發(fā)性葡萄膜黑色素瘤及其匹配轉移進行了多區(qū)域基因測序。我們觀察到以前未知的驅動突變，并建立了這些和已知驅動突變進行選擇的順序。轉移瘤有不同于原發(fā)腫瘤的基因組變化；轉移性播散有時發(fā)生在原發(fā)性腫瘤發(fā)展的早期。我們的研究為黑色素瘤亞型的遺傳學和進化提供了新的見解，為進展和治療提供了潛在的生物標志物。

(七)

Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma

基因組測序分析確定了與鼻咽癌高風險相關的愛潑斯坦-巴爾病毒亞型

愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)感染在世界范圍內無處不在，并與多種癌癥相關，包括鼻咽癌(NPC)。EBV病毒基因組變異在NPC發(fā)展中的重要性及其在中國南方的顯著流行尚未得到充分探討。通過270株EBV分離株的大規(guī)?；蚪M測序和中國EBV分離株的兩階段關聯(lián)研究，我們在BALF2中鑒定出兩個與鼻咽癌風險密切相關的非同義EBV變異體。這些變異的累積效應占中國南方NPC總體風險的83%。風險變異的系統(tǒng)發(fā)育分析揭示了亞洲的獨特起源，隨后是NPC流行區(qū)的克隆擴增。我們的研究結果為中國南方的NPC地方病提供了新的見解，也有助于識別NPC病的高危人群。

(八)

Rational targeting of a NuRD subcomplex guided by comprehensive in situ mutagenesis

綜合原位誘變指導下NuRD亞復合物的合理靶向

胎兒球蛋白的發(fā)育沉默既是時空基因調控的范例，也是β-血紅蛋白病治療干預的機會。核小體重塑和去乙?；?/span>(NuRD)染色質復合物參與γ-珠蛋白抑制。我們使用集合CRISPR篩選來全面破壞成人紅細胞前體中的NuRD蛋白編碼序列。胎兒血紅蛋白(HbF)控制所必需的是NuRD蛋白家族旁系的非冗余亞復合物，我們通過親和層析和鄰近標記質譜蛋白質組學證實了其組成。繪制頂部功能指南RNAs確定了關鍵蛋白質界面，其中框架內等位基因由于亞基的不穩(wěn)定或功能改變而導致功能喪失。我們確定了CHD4的突變，其對細胞適應性的要求與原代人紅細胞前體和轉基因小鼠的HbF抑制無關。最后，我們證明了從NuRD現(xiàn)象中隔離CHD4復制了這些突變。這些結果表明了一種發(fā)現(xiàn)適合合理生化靶向的蛋白質復合物特征的通用方法。

(九)

High-throughput identification of human SNPs affecting regulatory element activity

高通量技術檢測影響人類調控原件活性的SNP

人類基因組有數(shù)百萬個SNPs，大多數(shù)都是非編碼區(qū)的,并且可能位于假定的調控元件區(qū)域。全基因組關聯(lián)研究(GWAS)將許多SNPs與人類特征或基因表達水平聯(lián)系起來,但很少具有足夠的分辨率來識別真正的功能SNPs。 以前,基于報告基因工具檢測SNP對調控原件的活力影響，其篩選通量顯然是不夠的。本研究中,我們利用SuRE報告檢測技術的通量和分辨率來探究 590 萬個 SNPs (包括 57% 已知的常見 SNPs)對增強子和啟動子活力的影響。我們確定了超過 30,000 個 SNPs可以改變調控原件的活性,且部分呈現(xiàn)細胞特異性。此數(shù)據(jù)集與 GWAS 結果的集成可能有助于確定作為人類特征的 SNPs 遺傳調控模式基礎。

(十)

Inferring protein 3D structure from deep mutation scans

從深度突變掃描推斷蛋白質三維結構

我們描述了一種三維(3D)結構確定的實驗方法，該方法利用了高通量突變掃描日益增加的便利性。受成功使用自然進化序列共變異計算蛋白質和核糖核酸折疊的啟發(fā)，我們探索了“實驗室”合成序列變異是否也可能產(chǎn)生三維結構。我們分析了五次大規(guī)模突變掃描，發(fā)現(xiàn)實驗中陽性上位性最大的殘基對足以確定三維折疊。我們表明，三種蛋白質、核酶和蛋白質相互作用的基因篩選中最強的上位性配對揭示了大分子內部和之間的三維接觸。使用這些實驗上位對，我們計算GB1結構域(在晶體結構的1.8??內)和WW結構域(2.1??)。我們提出了減少接觸預測所需突變體數(shù)量的策略，表明基于基因組學的技術可以有效預測三維結構。

(十一)

Determining protein structures using deep mutagenesis

利用深度誘變確定蛋白質結構

確定大分子的三維結構是生物學研究的主要目標，因為結構和功能之間有著密切的關系；然而，成千上萬的蛋白質結構域仍然具有未知的結構。結構測定通常依賴于物理技術，包括x光結晶學、核磁共振波譜和低溫電子顯微鏡。在這里，我們提出了一種方法，該方法允許僅通過測量分子突變變體的活性來確定生物大分子的高分辨率三維骨架結構。這種結構確定的遺傳方法依賴于突變之間遺傳相互作用(上位性)的量化和直接與間接相互作用的區(qū)分。這為結構確定提供了另一種實驗策略，有可能揭示功能性和體內結構。