01【昊閱讀】Nature Genetics 3月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2019-04-11來源：天昊生物

 

（一）

The genetic basis of inbreeding depression in potato

馬鈴薯近親繁殖衰退的遺傳基礎(chǔ)

近親繁殖衰退降低了遺傳親屬后代的適應(yīng)性。馬鈴薯作為無性繁殖作物，近親繁殖嚴(yán)重衰退；然而，馬鈴薯近親繁殖衰退的遺傳基礎(chǔ)在很大程度上是未知的。為了深入了解馬鈴薯近交衰退，研究者評(píng)估了151個(gè)二倍體馬鈴薯的突變負(fù)荷，并獲得了344831個(gè)預(yù)測的有害突變。馬鈴薯中的有害突變在著絲粒周圍區(qū)域富集，并且是線特異性的。使用三個(gè)F2群體，研究者鑒定了15個(gè)基因組區(qū)域，由于在配子和合子階段的選擇，這些區(qū)域存在嚴(yán)重的分離錯(cuò)誤。大多數(shù)影響存活和生長活力的有害隱性等位基因位于重組率高的區(qū)域。其中一個(gè)有害等位基因來自一種罕見的突變，這種突變破壞了胚胎發(fā)育所需的基因。該研究為馬鈴薯自交系基因組設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。

（二）

 

Identification of 28 new susceptibility loci for type 2 diabetes in the Japanese population

日本人群2型糖尿病28個(gè)新易感位點(diǎn)的鑒定

為了了解日本血統(tǒng)人群中2型糖尿病的遺傳學(xué)，研究者對(duì)四項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行了薈萃分析。日本血統(tǒng)的36614名病例和155150名對(duì)照。研究鑒定了88個(gè)具有115個(gè)獨(dú)立信號(hào)的2型糖尿病相關(guān)基因座，其中30個(gè)中的28個(gè)基因座是新的。在28個(gè)錯(cuò)義變體中，三個(gè)先前未報(bào)道的變體在日本和歐洲血統(tǒng)的人之間具有明顯的次要等位基因頻率差異，包括胰腺腺泡細(xì)胞(GP2)和胰島素分泌(GLP1R)相關(guān)基因的錯(cuò)義變體。從GWAS結(jié)果中鑒定的分子途徑的跨種族比較強(qiáng)調(diào)了一系列途徑對(duì)2型糖尿病的種族共享和異質(zhì)性影響。

 

（三）

 

Biological and clinical insights from genetics of insomnia symptoms

失眠癥狀遺傳學(xué)的生物學(xué)和臨床見解

失眠是一種常見的疾病，與不利的長期醫(yī)學(xué)和精神病學(xué)結(jié)果相關(guān)。失眠與疾病的潛在病理生理過程和因果關(guān)系還不清楚。在這里，研究者在英國生物銀行(n?=?453379)中確定了57個(gè)自我報(bào)告失眠癥狀的位點(diǎn)，并在HUNT研究中證實(shí)了它們對(duì)自我報(bào)告失眠癥狀的影響(n?=?14923病例和47610名對(duì)照)，在伙伴生物銀行中醫(yī)生診斷的失眠(n?=?2217病例和14240名對(duì)照)，以及在英國生物銀行(n?=?83726)中由加速度計(jì)得出的睡眠效率和睡眠持續(xù)時(shí)間的測量結(jié)果表明泛素介導(dǎo)的蛋白水解相關(guān)基因和在多個(gè)腦區(qū)、骨骼肌和腎上腺表達(dá)的基因富集。在頻繁失眠癥狀和不寧腿綜合征、衰老和心臟代謝、行為、精神和生殖特征之間發(fā)現(xiàn)了共同遺傳因素的證據(jù)。有證據(jù)表明失眠癥狀與冠心病、抑郁癥狀和主觀幸福感之間可能存在因果聯(lián)系。

 

（四）

 

Genome-wide analysis of insomnia in 1,331,010 individuals identifies new risk loci and functional pathways

對(duì)1331010名個(gè)體失眠的全基因組分析確定了新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)和功能途徑

失眠是第二大最普遍的精神障礙，沒有足夠的治療方法。盡管遺傳性很強(qiáng)，但對(duì)相關(guān)基因和神經(jīng)生物學(xué)途徑的了解仍然有限。在這里，研究者使用一個(gè)大的基因關(guān)聯(lián)樣本(n?=?1331010)來檢測新的基因座，并深入了解失眠投訴中涉及的途徑、組織和細(xì)胞類型。我們通過定位、表達(dá)數(shù)量性狀基因座和染色質(zhì)定位鑒定了202個(gè)基因座，涉及956個(gè)基因。薈萃分析解釋了2.6%的方差。結(jié)果展示了神經(jīng)元軸突部分、皮質(zhì)和皮質(zhì)下組織以及特定細(xì)胞類型(包括紋狀體、下丘腦和幽閉神經(jīng)元)的基因集富集。研究者發(fā)現(xiàn)與精神特征和睡眠時(shí)間有相當(dāng)大的遺傳相關(guān)性，與其他睡眠相關(guān)特征有適度的相關(guān)性。孟德爾隨機(jī)試驗(yàn)確定了失眠對(duì)抑郁癥、糖尿病和心血管疾病的因果效應(yīng)，以及受教育程度和顱內(nèi)容積的保護(hù)作用。本研究突出了失眠涉及的關(guān)鍵大腦區(qū)域和細(xì)胞類型，并提供了新的治療目標(biāo)。

 

（五）

 

Protein-coding variants implicate novel genes related to lipid homeostasis contributing to body-fat distribution

蛋白質(zhì)編碼區(qū)變異提示參與身體脂肪分布的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)新基因

身體脂肪分布是心血管健康不良后果的危險(xiǎn)因素。我們分析了來源于5個(gè)人群多達(dá)34399個(gè)個(gè)體和132, 177名歐洲血統(tǒng)個(gè)體的外顯子芯片數(shù)據(jù)，分析了芯片覆蓋的228,985個(gè)編碼區(qū)和剪切區(qū)變異與身體脂肪分布（腰圍與臀部的比例，調(diào)整了體重指數(shù)）的相關(guān)性。我們確定了15個(gè)常見(MAF≥5%)和9個(gè)低頻或罕見(MAF < 5%)編碼區(qū)新變異。基因集合富集分析確定脂質(zhì)顆粒、脂聯(lián)素、異常白色脂肪組織生理、骨骼發(fā)育和形態(tài)是脂肪分布的重要因素,而交叉性狀關(guān)聯(lián)則突出心臟代謝與脂肪分布相關(guān)。在功能研究中,特別是在果蠅RNAi敲降實(shí)驗(yàn)中,我們觀察到兩個(gè)基因(DNAH10 和PLXND1)的敲降導(dǎo)致體內(nèi)總甘油三酯水平顯著增加。我們的研究提示了脂肪分布相關(guān)新基因，提示編碼區(qū)的低頻變異研究的重要性。

（六）

Genetic and phenotypic landscape of the major histocompatibilty complex region in the Japanese population

日本人群主要組織相容性復(fù)合區(qū)的遺傳和表型概況

為了對(duì)主要組織相容性復(fù)合區(qū)域進(jìn)行精細(xì)定位, 我們在1120個(gè)日本人群中進(jìn)行了33種人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 基因的下一代測序, 提供了經(jīng)典和非經(jīng)典 HLA 基因的高分辨率等位基因目錄和連鎖不平衡結(jié)構(gòu)。結(jié)合特定人口的深度全基因組測序數(shù)據(jù) (n = 1,276), 我們對(duì)16190例日本人的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了基于 NGS數(shù)據(jù)的 HLA區(qū)域單核苷酸變異和插入缺失的基因型填補(bǔ)。后續(xù)的全基因組表型關(guān)聯(lián)研究評(píng)估了106個(gè)臨床表型, 在52個(gè)表型中確定了豐富的、顯著的基因型-表型關(guān)聯(lián)。精細(xì)定位突出顯示了經(jīng)典 HLA 基因區(qū)域的多種關(guān)聯(lián)模式的表型獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。區(qū)域范圍的遺傳力估計(jì)和遺傳相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析闡明了多種表型共享的多基因結(jié)構(gòu)模式。

 

（七）

 

Origin and evolution of the octoploid strawberry genome

八倍體草莓基因組的起源和進(jìn)化

栽培草莓是由兩種野生八倍體物種雜交產(chǎn)生的，這兩種物種都是100多萬年前四種二倍體祖先物種合并成一個(gè)細(xì)胞核的后代。本研究報(bào)道了栽培八倍體草莓(Fragaria?×?ananassa)的接近完全染色體規(guī)模的組裝，并揭示了形成這種復(fù)雜異源多倍體的起源和進(jìn)化過程。研究者鑒定了每種二倍體祖先物種現(xiàn)存的親緣關(guān)系，并為八倍體草莓的北美起源提供了支持。研究者研究了八倍體草莓中四個(gè)亞基因組之間的動(dòng)態(tài)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顯性亞基因組的存在，與其他亞基因組相比，該亞基因組具有顯著更高的基因含量、基因表達(dá)豐度和同源染色體之間的有偏交換。途徑分析表明，某些代謝組學(xué)和抗病性狀主要受優(yōu)勢亞基因組控制。這些發(fā)現(xiàn)和參考基因組應(yīng)該成為未來進(jìn)化研究的有力平臺(tái)，并使草莓分子育種成為可能。

 

（八）

Integrated analysis of population genomics, transcriptomics and virulence provides novel insights into Streptococcus pyogenes pathogenesis

群體基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和毒力的綜合分析為化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解

化膿性鏈球菌每年在全世界造成7億人感染,然而,盡管經(jīng)過了一個(gè)世紀(jì)的努力,還是沒有針對(duì)這種細(xì)菌的疫苗獲批。盡管已經(jīng)發(fā)表了一些關(guān)于細(xì)菌病原體的大規(guī)?；蚪M研究,但是目前對(duì)大型細(xì)菌種群的基因組、轉(zhuǎn)錄組和毒力之間的關(guān)系仍知之甚少。我們對(duì)2,101個(gè)emm28化膿桿菌入侵菌株的基因組進(jìn)行了測序(按照化膿性鏈球菌M蛋白基因emm分型，該菌有上百種型別，其中引起侵襲性感染或鏈球菌中毒性休克綜合征者往往集中在emm1、emm 3和emm 28等幾個(gè)型別),從中選取了492個(gè)系統(tǒng)發(fā)育多樣性菌株進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析,并選擇了50個(gè)菌株進(jìn)行毒力評(píng)估。這個(gè)綜合數(shù)據(jù)集為了解該模型生物體的毒力機(jī)制提供了新的理解。全基因組關(guān)聯(lián)研究,表達(dá)定量性狀位點(diǎn)分析,機(jī)器學(xué)習(xí)和同源突變菌株識(shí)別和確認(rèn)了一個(gè)基因間區(qū)域的堿基缺失,顯著改變整體轉(zhuǎn)錄譜和毒力。這種綜合研究策略一般適用于任何微生物,可能會(huì)對(duì)許多人類病原體產(chǎn)生新的治療方法。

 

（九）

 

Landscape of B cell immunity and related immune evasion in human cancers

B細(xì)胞免疫及人類腫瘤相關(guān)免疫逃逸

腫瘤浸潤 B 細(xì)胞是微環(huán)境中的重要成分, 但其是否有抗腫瘤作用目前尚不明確。我們提升了前期研究的TRUST算法, 從大量腫瘤RNA測序數(shù)據(jù)中提取B細(xì)胞免疫球蛋白超變區(qū)域數(shù)據(jù)。TRUST 從癌癥基因組圖集組裝了超過3000萬個(gè)B細(xì)胞受體免疫球蛋白重鏈互補(bǔ)決定區(qū)3 序列。在不同的人類癌癥中觀察到廣泛的 B 細(xì)胞克隆擴(kuò)張和免疫球蛋白亞類轉(zhuǎn)換事件。在 B 細(xì)胞活性升高的腫瘤中, 發(fā)現(xiàn)了與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性有關(guān)的 MICA 和 MICB 基因的體細(xì)胞拷貝數(shù)變異。IgG3–1亞類開關(guān)與 B 細(xì)胞-受體親和力成熟和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性途徑中的缺陷相互作用。腫瘤浸潤 B 細(xì)胞受體再聚合反應(yīng)的綜合泛癌種分析, 確定了新的腫瘤免疫逃避機(jī)制。

 

（十）

 

A statistical framework for cross-tissue transcriptome-wide association analysis

跨組織轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計(jì)框架

轉(zhuǎn)錄組范圍的關(guān)聯(lián)分析是研究復(fù)雜性狀遺傳結(jié)構(gòu)的有力方法。這種方法的一個(gè)關(guān)鍵組成部分是建立一個(gè)模型，通過使用在給定組織中具有匹配基因型和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的樣本來估算基因型的基因表達(dá)水平。然而，在任何單一組織樣本量有限的情況下，開發(fā)穩(wěn)健而準(zhǔn)確的插補(bǔ)模型是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。在這里，研究者首先介紹一種多任務(wù)學(xué)習(xí)方法來聯(lián)合估算44個(gè)人體組織中的基因表達(dá)。與單組織方法相比，該方法在插補(bǔ)精度上平均提高了39%，并為平均多120%的基因生成了有效的插補(bǔ)模型。研究者描述了一個(gè)基于匯總統(tǒng)計(jì)的測試框架，該框架將多個(gè)單組織關(guān)聯(lián)組合成一個(gè)強(qiáng)大的指標(biāo)來量化整個(gè)基因-性狀關(guān)聯(lián)，稱為極限(分子特征的統(tǒng)一測試)，應(yīng)用于多基因組范圍的關(guān)聯(lián)結(jié)果，并證明其優(yōu)于單組織策略。