【昊閱讀】Nature Genetics 2月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2019-02-14來源：天昊生物

（一）

Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types

腫瘤突變負(fù)荷可預(yù)測多種癌癥類型的免疫治療后存活率

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療使一些轉(zhuǎn)移性癌癥患者受益，但臨床急需治療有效性的預(yù)測生物標(biāo)志物。在部分癌癥類型中，前期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可預(yù)測對(duì)ICI治療的臨床反應(yīng)。為了更廣泛地研究這種關(guān)聯(lián)，研究者分析了1,662名接受ICI治療的晚期癌癥患者和5,371名非ICI治療患者的臨床和基因組數(shù)據(jù)，這些患者的腫瘤組織完成了目的區(qū)域二代測序（MSK-IMPACT）。在所有患者中，較高的體細(xì)胞TMB（每個(gè)組織學(xué)樣本中最高20％）與更好的總體存活率相關(guān)。對(duì)于大多數(shù)癌癥樣本組織學(xué)結(jié)果，都觀察到較高TMB與更好的存活率之間的關(guān)聯(lián)。在不同的癌癥類型中，與改善生存相關(guān)的TMB切點(diǎn)是顯著不同的。這些數(shù)據(jù)表明TMB與多種癌癥類型接受ICI治療的患者的存活率提高有關(guān)，但可能尚沒有一種高TMB的通用定義。

（二）

Acquired HER2 mutations in ER+ metastatic breast cancer confer resistance to estrogen receptor–directed therapies

HER2突變的ER +轉(zhuǎn)移性乳腺癌對(duì)雌激素受體定向療法表現(xiàn)抗性

百分之七十的乳腺癌表達(dá)雌激素受體（ER），靶向ER的藥物是治療的主要方法。然而，實(shí)際上所有患有ER +乳腺癌的人都會(huì)在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中對(duì)ER指向性藥物產(chǎn)生耐藥性。除了ER本身的突變（占芳香酶抑制劑治療人群的25-30％），關(guān)于臨床耐藥機(jī)制的知識(shí)仍然不完整。研究者在8例ER +轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移性活檢組織中發(fā)現(xiàn)新的HER2突變，這些患者對(duì)芳香酶抑制劑，他莫昔芬或氟維司群產(chǎn)生耐藥性。對(duì)5名未接受治療患者的原發(fā)性腫瘤的檢查顯示，5名患者中有4名沒有預(yù)先存在突變的證據(jù)，這表明這些突變是在ER定向治療的選擇壓力下獲得的。 HER2突變和ER突變是相互排斥的，表明ER指向性治療抗性的獨(dú)特獲得機(jī)制。體外分析證實(shí)，與ER突變不同，HER2突變導(dǎo)致腫瘤的雌激素不依賴，對(duì)他莫昔芬，氟維司群和CDK4，CDK6抑制劑palbociclib都產(chǎn)生抗性。需要將ER導(dǎo)向治療與不可逆的HER2激酶抑制劑奈拉替尼組合來克服抗性。

 

（三）

GADD45A binds R-loops and recruits TET1 to CpG island promoters

GADD45A結(jié)合R環(huán)并將TET1募集到CpG島啟動(dòng)子

R環(huán)是富含CpG島（CGIs）的DNA-RNA雜交體，可以調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)。如何通過特定的表觀遺傳學(xué)讀碼器識(shí)別和解讀R-環(huán)目前仍然是未知。在這里，我們的研究顯示GADD45A（生長停滯和DNA損傷蛋白45A）直接結(jié)合R環(huán)并通過募集TET1介導(dǎo)局部DNA去甲基化。通過研究腫瘤抑制因子TCF21，我們發(fā)現(xiàn)反義長非編碼（lncRNA）TARID（TCF21反義RNA誘導(dǎo)啟動(dòng)子去甲基化）在TCF21啟動(dòng)子處形成R-環(huán)。 GADD45A與R環(huán)的結(jié)合觸發(fā)局部DNA去甲基化和TCF21表達(dá)。 TARID轉(zhuǎn)錄，R-環(huán)形成，DNA去甲基化和TCF21表達(dá)在細(xì)胞周期中順序進(jìn)行。氧化的DNA去甲基化中間體在基因組R-環(huán)中富集，并且它們的水平在RNase H1消耗時(shí)增加。胚胎干細(xì)胞的基因組分析鑒定了CGI處的數(shù)千個(gè)R-環(huán)依賴性TET1結(jié)合位點(diǎn)。我們提出GADD45A是一種表觀遺傳R-環(huán)讀取器，它將去甲基化機(jī)制引入啟動(dòng)子CGIs。

 

（四）

Reference genome sequences of two cultivated allotetraploid cottons, Gossypium hirsutum and Gossypium barbadense

兩種栽培異源四倍體棉花陸地棉和海島棉的參考基因組序列

異源四倍體棉花品種(陸地棉Gossypium hirsutum 和海島棉Gossypium barbadense)是在世界范圍內(nèi)長期種植。這兩個(gè)物種的基因組序列草圖已有，但是它們高度碎片化不完整。在這里，我們通過整合單分子實(shí)時(shí)測序、BioNano光學(xué)作圖和高通量染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)，報(bào)道了陸地棉TM-1和海島棉3-79的參考級(jí)基因組組裝和注釋。與先前組裝的基因組草圖相比，這些基因組序列在具有高重復(fù)含量的區(qū)域如著絲粒的連續(xù)性和完整性方面顯示出顯著的改進(jìn)。比較基因組學(xué)分析確定了多倍體化后可能發(fā)生的廣泛結(jié)構(gòu)變化，突出表現(xiàn)為14條染色體大的對(duì)心/近心反轉(zhuǎn)。我們構(gòu)建了一個(gè)漸滲系群體，從海島棉到陸地棉引入有利的染色體片段，使我們能夠鑒定出13個(gè)與優(yōu)良纖維品質(zhì)相關(guān)的數(shù)量性狀基因座。這些資源將加速棉花的進(jìn)化和功能基因組研究，并為未來的纖維改良育種項(xiàng)目提供信息。

 

（五）

Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data

通過對(duì)英國生物銀行數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因組分析，確定骨關(guān)節(jié)炎的新治療靶點(diǎn)

骨關(guān)節(jié)炎是最常見的肌肉骨骼疾病，也是全球致殘的主要原因。在這里，我們進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎的全基因組關(guān)聯(lián)研究（77,052例病例和378,169例對(duì)照），分析了四種表型：膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，膝關(guān)節(jié)和/或髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎以及任何類型骨關(guān)節(jié)炎。我們發(fā)現(xiàn)了64個(gè)疾病相關(guān)信號(hào)，其中52個(gè)是新的位點(diǎn)，比已建立的疾病位點(diǎn)數(shù)增加了一倍多。六個(gè)信號(hào)通過精細(xì)定位確定出了單個(gè)變異位點(diǎn)。我們通過整合表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL）共定位，精細(xì)定位，人類罕見疾病信息，動(dòng)物模型和骨關(guān)節(jié)炎組織表達(dá)數(shù)據(jù)來鑒定可能的效應(yīng)基因。我們發(fā)現(xiàn)這些基因富集了單基因形式的骨發(fā)育疾病致病基因，以及膠原形成和細(xì)胞外基質(zhì)組織生物通路的相關(guān)基因。 10種可能的效應(yīng)基因，包括TGFB1（轉(zhuǎn)化生長因子β1），F(xiàn)GF18（成纖維細(xì)胞生長因子18），CTSK（組織蛋白酶K）和IL11（白細(xì)胞介素11），已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療或在臨床試驗(yàn)中被證明具有骨關(guān)節(jié)炎治療作用。

 

（六）

Association studies of up to 1.2 million individuals yield new insights into the genetic etiology of tobacco and alcohol use

基于多達(dá)120萬人的關(guān)聯(lián)研究提出對(duì)于抽煙和飲酒行為的遺傳病因?qū)W新見解

煙草和酒精使用是影響許多復(fù)雜疾病和病癥風(fēng)險(xiǎn)的主要死亡原因。它們是可遺傳的病原學(xué)相關(guān)行為，但是難以發(fā)現(xiàn)與這種行為相關(guān)的基因。在樣本量高達(dá)120萬個(gè)體的人群中，我們?cè)?06個(gè)位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了566個(gè)遺傳變異，這些變異與多個(gè)階段的煙草使用行為（起始，停止和重度吸煙）以及酒精使用相關(guān)，其中150個(gè)位點(diǎn)證明了具有多效性關(guān)聯(lián)。吸煙表型與許多健康狀況呈正相關(guān)，而酒精使用與這些狀況呈負(fù)相關(guān)，因此酒精使用的遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加與較低的疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。我們的研究提示許多系統(tǒng)參與煙草和酒精使用的相關(guān)證據(jù)，包括涉及煙堿，多巴胺能和谷氨酸能神經(jīng)傳遞的基因。該結(jié)果為評(píng)估這些基因座在模式生物體中的作用和更精確的煙草和酒精相關(guān)物質(zhì)使用策略提供了堅(jiān)實(shí)的起點(diǎn)。

 

（七）

 A loss-of-function variant in ALOX15protects against nasal polyps and chronic rhinosinusitis

ALOX15中的一個(gè)功能缺失變異可以降低鼻息肉和慢性鼻竇炎患病率

鼻息肉（NP）是鼻和鼻竇粘膜上的病變，是慢性鼻 - 鼻竇炎（CRS）的危險(xiǎn)因素。我們對(duì)冰島和英國的NP和CRS進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究（使用英國生物銀行數(shù)據(jù)），共有4,366例NP病例，5,608例CRS病例和> 700,000例對(duì)照。我們發(fā)現(xiàn)了10個(gè)與NP相關(guān)的位點(diǎn)和2個(gè)與CRS相關(guān)的位點(diǎn)。我們還測試了210個(gè)與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)的位點(diǎn)，獲得了17個(gè)額外的NP關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。在27個(gè)NP信號(hào)中，7個(gè)與CRS相關(guān)，13個(gè)與哮喘相關(guān)。最值得注意的是，ALOX15中的錯(cuò)義變異導(dǎo)致花生四烯酸15-脂氧合酶（15-LO）的p.Thr560Met改變，這個(gè)變異賦予對(duì)NP的全基因組顯著性保護(hù)作用（P = 8.0×10E-27，OR= 0.32; 95％CI= 0.26,0.39）和CRS（P = 1.1×10E-8，OR= 0.64; 95％CI= 0.55,0.75）。 p.Thr560Met突變，大約每20個(gè)歐洲人中有1個(gè)人攜帶，導(dǎo)致 15-LO酶活性的幾乎全部喪失。我們的研究結(jié)果確定15-LO是NP和CRS治療干預(yù)的潛在目標(biāo)。

 

（八）

SumHer better estimates the SNP heritability of complex traits from summary statistics

SumHer軟件可以從匯總統(tǒng)計(jì)中更好地估計(jì)復(fù)雜性狀的SNP遺傳力

本研究匯報(bào)了新開發(fā)的SumHer工具，可以使用全基因組關(guān)聯(lián)研究的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，用于估計(jì)混雜偏倚，SNP遺傳率，遺傳力豐富度和遺傳相關(guān)性。 SumHer與現(xiàn)有軟件LD Score Regression（LDSC）之間的關(guān)鍵區(qū)別在于SumHer允許用戶指定遺傳模型。我們使用推薦的遺傳模型將SumHer應(yīng)用于24項(xiàng)大規(guī)模關(guān)聯(lián)研究（平均樣本量為121,000）。我們發(fā)現(xiàn)這些研究過度糾正了混雜因素，因此匯報(bào)的全基因組顯著位點(diǎn)的數(shù)量降低了約四分之一。我們還估計(jì)了由功能注釋定義的24類SNP。先前的研究使用LDSC工具顯示，保守區(qū)域富集13倍，并且發(fā)現(xiàn)另外六個(gè)類別具有三倍以上的富集。相比之下，我們使用SumHer的分析發(fā)現(xiàn)，沒有一個(gè)類別具有超過兩倍的富集情況。因此，SumHer工具提供了對(duì)復(fù)雜性狀遺傳結(jié)構(gòu)的更好詮釋，可以更有效地分析未來的遺傳數(shù)據(jù)。

 

（九）

Molecular landmarks of tumor hypoxia across cancer types

不同癌癥類型腫瘤缺氧的分子標(biāo)志

許多原發(fā)腫瘤亞區(qū)分子氧含量低，稱為缺氧。缺氧性腫瘤局部衰竭和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，但腫瘤缺氧的分子特征仍未明確。為了填補(bǔ)這一空白，我們對(duì)19種腫瘤類型中的8006種腫瘤進(jìn)行了缺氧量化。在10種腫瘤類型中，缺氧與基因組不穩(wěn)定性升高有關(guān)。在所有19種腫瘤類型中，缺氧腫瘤都顯示出特有的驅(qū)動(dòng)突變特征。我們觀察到癌癥中廣泛存在的與缺氧相關(guān)的miRNAs失調(diào)，并在功能上證實(shí)miR-133a-3p是缺氧調(diào)節(jié)的miRNAs。在局限性前列腺癌中，缺氧與chromothripsis增多、PTEN等位基因丟失和端粒變短有關(guān)。這些關(guān)聯(lián)在多克隆腫瘤中特別豐富，代表了一系列類似鄰盤腫瘤的特征，一種侵襲性細(xì)胞表型?？偟膩碚f，這項(xiàng)研究證實(shí)，腫瘤缺氧可能會(huì)驅(qū)動(dòng)腫瘤的侵襲性分子特征，并形成單個(gè)腫瘤的臨床軌跡。

 

（十）

Genebank genomics highlights the diversity of a global barley collection

基因庫基因組學(xué)強(qiáng)調(diào)全球收藏大麥的多樣性

基因庫收集了所有主要糧食作物的品種、地方品種和野生近緣種，但迄今為止，它們的詳細(xì)特征僅限于少量的核心種質(zhì)集合。對(duì)德國基因庫幾乎所有大麥品種的全基因組測序基因分型數(shù)據(jù)的分析，提供了對(duì)全球馴化大麥種群結(jié)構(gòu)的深入了解，并指出了世界主要基因庫之一的冗余和覆蓋缺口。我們的大樣本量和密集標(biāo)記數(shù)據(jù)為全基因組關(guān)聯(lián)掃描提供了重要信息。我們檢測了區(qū)分大麥基因庫的形態(tài)學(xué)性狀的已知和新的基因座，發(fā)現(xiàn)了大麥和水稻中無倒鉤芒的會(huì)聚選擇證據(jù)及抗bymovirus感染的主要效應(yīng)抗性基因座。這項(xiàng)研究概述了基因組學(xué)輔助的基因庫管理的未來方向，以及在作物進(jìn)化過程中如何利用種質(zhì)資源將自然變異與人類選擇聯(lián)系起來。

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（十一）

Repurposing large health insurance claims data to estimate genetic and environmental contributions in 560 phenotypes

調(diào)整大型健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)用途來估計(jì)560種表型的遺傳和環(huán)境貢獻(xiàn)

我們分析了一個(gè)大型健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)集，以評(píng)估居住在美國的44,859,462人中56,396對(duì)雙胞胎和724,513對(duì)兄弟姐妹中560種疾病相關(guān)表型的遺傳和環(huán)境貢獻(xiàn)。我們估計(jì)了環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素(社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、空氣污染和氣候)在每個(gè)表型中的貢獻(xiàn)。平均遺傳力和共有環(huán)境方差高于特定環(huán)境因素造成的方差，如郵政編碼水平SES、每日空氣質(zhì)量和平均氣溫，以及個(gè)體表型。我們發(fā)現(xiàn)一些共有病和平均月費(fèi)用有顯著的遺傳性和共有環(huán)境所有的結(jié)果都可以通過我們的雙相關(guān)性和遺傳力網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序獲得。

 

（十二）

  An evolutionary framework for measuring epigenomic information and estimating cell-type-specific fitness consequences

測量表觀基因組信息和估計(jì)細(xì)胞類型特異性適應(yīng)結(jié)果的進(jìn)化框架

在這里，我們提出了一個(gè)問題，即“表觀基因組數(shù)據(jù)集提供了多少關(guān)于人類基因組功能的信息？”我們考慮了115種細(xì)胞類型中的9種表觀基因組特征，并在一個(gè)適合人類和非人類靈長類基因組的概率進(jìn)化模型下，將功能信息作為熵的減少來衡量。幾個(gè)表觀特征結(jié)合在一起比單獨(dú)產(chǎn)生更多的信息。我們發(fā)現(xiàn)人類遺傳變異中的熵主要反映了變異和中性漂移之間的平衡。我們的細(xì)胞類型特異性評(píng)分揭示了細(xì)胞類型之間的關(guān)系，并表明約8%的核苷酸位點(diǎn)受到自然選擇的限制。

 

（十三）

GARFIELD classifies disease-relevant genomic features through integration of functional annotations with association signals

GARFIELD通過將功能注釋與關(guān)聯(lián)信號(hào)相結(jié)合，對(duì)疾病相關(guān)的基因組特征進(jìn)行分類

全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)的基因座主要分布在蛋白質(zhì)編碼基因之外。通過細(xì)胞系和原始組織中的調(diào)節(jié)基因組區(qū)域分析，可以大大增強(qiáng)對(duì)非編碼變體功能后果的解釋。然而，仍然缺乏可靠且易于應(yīng)用的方法來系統(tǒng)地評(píng)估這些區(qū)域?qū)膊』驍?shù)量性狀中遺傳變異的貢獻(xiàn)。在這里，我們提出了一種新的方法，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究的發(fā)現(xiàn)和調(diào)控或功能注釋來分類與感興趣表型相關(guān)的特征。在我們的框架內(nèi)，我們解釋了當(dāng)前方法沒有提供的主要混淆來源。我們進(jìn)一步評(píng)估調(diào)控區(qū)中19個(gè)性狀的全基因組關(guān)聯(lián)研究的豐富程度。我們描述了獨(dú)特的特征和注釋豐富模式，推動(dòng)了新的生物學(xué)見解。該方法在獨(dú)立軟件和R包中實(shí)現(xiàn)，以方便研究人員的應(yīng)用。

（十四）

Fast and accurate genomic analyses using genome graphs

使用基因組圖快速準(zhǔn)確地進(jìn)行基因組分析

人類參考基因組作為基因組學(xué)的基礎(chǔ)，為測序讀數(shù)的比對(duì)提供了一個(gè)支架，但目前只反映了一個(gè)一致的單倍型，因此削弱了分析的準(zhǔn)確性。在這里，我們展示了一個(gè)圖表參考基因組的實(shí)現(xiàn)，它能夠跨越2800個(gè)二倍體基因組進(jìn)行讀取比對(duì)，包括1260萬個(gè)SNPs和400萬個(gè)插入和缺失(indels)。該管道使用一個(gè)具有36?CPU核心的系統(tǒng)處理6.5h的一個(gè)全基因組測序樣本。我們表明，使用圖基因組參考提高了閱讀作圖的敏感性，并在不影響特異性的情況下，使變體調(diào)用召回率增加了0.5%。結(jié)合到圖基因組中的結(jié)構(gòu)變異可以在統(tǒng)一的框架下精確地進(jìn)行基因分型。最后，我們展示了圖形基因組的迭代擴(kuò)增在變量調(diào)用精度上產(chǎn)生了增量增益。我們的實(shí)現(xiàn)是實(shí)現(xiàn)圖基因組承諾的重要進(jìn)展，從根本上提高基因組分析的可擴(kuò)展性和準(zhǔn)確性。