昊閱讀】Nature Genetics 9月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2018-09-25來源：天昊生物

（一）

Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations

常見疾病的全基因組多基因評(píng)分可識(shí)別相當(dāng)于單基因突變風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體 

公共衛(wèi)生需求中的一個(gè)關(guān)鍵問題是識(shí)別特定疾病的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，以加強(qiáng)篩查或預(yù)防治療。因?yàn)榇蠖鄶?shù)常見疾病都有遺傳因素，一個(gè)重要的方法是根據(jù)遺傳的DNA變異對(duì)個(gè)體進(jìn)行分層。常見臨床應(yīng)用主要集中在尋找患病風(fēng)險(xiǎn)增加了幾倍的罕見單基因突變攜帶者。盡管大多數(shù)疾病風(fēng)險(xiǎn)是多基因控制的，但還沒有可以使用的多基因預(yù)測(cè)方法來識(shí)別與單基因突變相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。本研究開發(fā)并驗(yàn)證了五種常見疾病的全基因組多基因評(píng)分方法。該方法分別確定了8.0、6.1、3.5、3.2和1.5 %的患冠心病、房顫、2型糖尿病、炎癥性腸病和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加三倍以上人口。對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病，這種相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比罕見單基因突變的攜帶頻率高20倍。研究人員建議，現(xiàn)在是該考慮將多基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)納入到臨床護(hù)理并討論相關(guān)問題的時(shí)候了。

（二）

Biobank-driven genomic discovery yields new insight into atrial fibrillation biology
生物庫驅(qū)動(dòng)的基因組發(fā)現(xiàn)為房顫生物學(xué)提供新的見解
為了確定心房顫動(dòng)(最常見的心律失常)的遺傳變異，本研究對(duì)超過100萬人進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，包括60620例心房顫動(dòng)患者和970216名對(duì)照。研究者在111個(gè)位點(diǎn)上鑒定了142個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)變異，并確定了151個(gè)可能參與心房顫動(dòng)的功能候選基因優(yōu)先級(jí)。許多已鑒定的風(fēng)險(xiǎn)變異落在據(jù)報(bào)道會(huì)導(dǎo)致人類嚴(yán)重心臟缺陷的基因附近(GATA4, MYH6, NKX2-5, PITX2, TBX5) ，或者落在對(duì)橫紋肌功能和完整性起重要作用的基因附近(例如CFL2, MYH7, PKP2, RBM20, SGCG, SSPN)。通路和功能富集分析還表明，許多推定的心房顫動(dòng)基因通過心臟結(jié)構(gòu)重塑起作用，可能以“心房心肌病”的形式，在胎兒心臟發(fā)育期間作為對(duì)成人心臟壓力的一種反應(yīng)。

EBS is a bivalent histone reader that regulates floral phase transition in Arabidopsis
EBS是一種調(diào)節(jié)擬南芥花發(fā)育的二價(jià)組蛋白閱讀器
細(xì)胞感知多種信號(hào)并將其轉(zhuǎn)化為不同染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的能力對(duì)生物過程至關(guān)重要。在植物中，及時(shí)過渡到開花狀態(tài)對(duì)于成功繁殖至關(guān)重要。EARLY BOLTING IN SHORT DAY (EBS)是一種負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，可防止擬南芥過早開花。本研究發(fā)現(xiàn)EBS含有BAH-PHD閱讀器模塊，分別結(jié)合H3K27me3和H3K4me3。實(shí)驗(yàn)中觀察到一部分EBS相關(guān)基因與H3K27me3和H3K4me3和PRC2的共富集。值得注意的是，EBS采用自動(dòng)抑制模式來調(diào)節(jié)其在H3K27me3和H3K4me3之間的結(jié)合偏好轉(zhuǎn)換。這種結(jié)合平衡至關(guān)重要，因?yàn)镋BS-H3K27me3或EBS- H3K4me3相互作用的中斷會(huì)導(dǎo)致早期的花轉(zhuǎn)換。本研究結(jié)果鑒定了一種能夠識(shí)別兩種拮抗組蛋白標(biāo)記的二價(jià)染色質(zhì)閱讀器，并提出了活性染色質(zhì)狀態(tài)和抑制染色質(zhì)狀態(tài)之間相互作用的獨(dú)特機(jī)制。



Polycomb-mediated gene silencing by the BAH–EMF1 complex in plants
Polycomb通過BAH–EMF1復(fù)合物介導(dǎo)的植物基因沉默
Polycomb蛋白在多細(xì)胞生物中執(zhí)行著全基因組轉(zhuǎn)錄抑制功能。進(jìn)化保守的Polycomb抑制蛋白復(fù)合物2 (PRC2)催化組蛋白H3K27me3，它在動(dòng)物中是由Polycomb抑制蛋白復(fù)合物1 (PRC1)讀取和影響的，但是這一標(biāo)記在植物中的解釋仍然不清楚。本研究報(bào)道了在雙子葉擬南芥中，兩個(gè)同源BAH結(jié)構(gòu)域包含的蛋白質(zhì)與花發(fā)育蛋白形成了植物特異性復(fù)合物BAH–EMF1c，讀取并影響H3K27me3標(biāo)記，并介導(dǎo)了全基因組轉(zhuǎn)錄抑制。此外，在單子葉水稻中，擬南芥BAH結(jié)構(gòu)域蛋白的同源物也結(jié)合甲基化的H3K27，并與EMF1的水稻同源物形成復(fù)合物，這表明BAH–EMF1c在開花植物中是保守的。因此，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)植物特異性BAH–EMF1c在高等植物中實(shí)現(xiàn)了類似PRC1的功能，這表明植物和動(dòng)物中PRC1活性的趨同進(jìn)化。


Copy number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma
卵巢癌的拷貝數(shù)特征和突變過程
由拷貝數(shù)變化導(dǎo)致的基因組復(fù)雜性阻礙了卵巢癌的有效分子分層。這里，為了解釋這種復(fù)雜性，研究者從117例嚴(yán)重卵巢癌(HGSOC)病例的低深度全基因組測(cè)序中獲得拷貝數(shù)相關(guān)特征，并在527例病例中進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果表明，HGSOC基因組通過多種突變導(dǎo)致已知基因組模式的畸變?？截悢?shù)變化特征暴露值可以用于在診斷時(shí)預(yù)測(cè)總生存率和耐藥復(fù)發(fā)的可能性。相關(guān)特征暴露值的測(cè)量為選擇針對(duì)多個(gè)突變過程的組合治療提供了一個(gè)合理的指導(dǎo)框架。


Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade in microsatellite-stable solid tumors
微衛(wèi)星穩(wěn)定實(shí)體腫瘤免疫檢查點(diǎn)封鎖反應(yīng)的基因組相關(guān)性分析
腫瘤突變負(fù)荷與多種實(shí)體腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)相關(guān)，盡管在微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤中，這種關(guān)聯(lián)具有不確定的臨床用途。這里，研究者統(tǒng)一分析了249例腫瘤的全外顯子測(cè)序(WES)，包括臨床注釋為進(jìn)行免疫治療患者的正常組織及相匹配多種癌癥類型組織。分析結(jié)果鑒定出超出突變負(fù)荷的基因組相關(guān)性，包括個(gè)體驅(qū)動(dòng)基因中的體細(xì)胞事件、某些全局突變特征和特定的HLA限制性新抗原等。然而，這些特征往往是相互關(guān)聯(lián)的，這突顯了識(shí)別產(chǎn)生免疫反應(yīng)性腫瘤環(huán)境的基因驅(qū)動(dòng)事件的復(fù)雜性。這項(xiàng)研究為以綜合和多方面的方式分析大規(guī)模臨床群體，以增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)免疫檢查站封鎖反應(yīng)的有臨床意義的預(yù)測(cè)特征能力，開辟了一條前進(jìn)的道路。

（七）

The maize W22 genome provides a foundation for functional genomics and transposon biology
玉米W22基因組為功能基因組學(xué)和轉(zhuǎn)座子生物學(xué)提供了基礎(chǔ)
自20世紀(jì)中葉以來，玉米W22自交系一直是玉米遺傳的平臺(tái)。為了簡(jiǎn)化玉米基因組分析，研究者已經(jīng)使用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)W22參考基因組進(jìn)行測(cè)序和重新組裝。結(jié)果表明，從轉(zhuǎn)座子組成和拷貝數(shù)變異到單核苷酸多態(tài)性，與B73參考基因組相比，在多個(gè)尺度上存在顯著的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性。這種參考基因組的產(chǎn)生使得數(shù)以千計(jì)的突變子(Mu)和解離子(Ds)轉(zhuǎn)座子插入能夠被準(zhǔn)確放置，用于反向和正向遺傳學(xué)研究。使用RNA-seq、差異核酸酶敏感性圖譜和亞硫酸氫鹽測(cè)序分別測(cè)定了開放閱讀框、開放染色質(zhì)位點(diǎn)和DNA甲基化圖譜，實(shí)現(xiàn)了對(duì)基因組的注釋。總之，這里開發(fā)的資源整合了W22作為功能基因組學(xué)的參考基因組，為玉米泛基因組奠定了基礎(chǔ)。

（八）

Extensive intraspecific gene order and gene structural variations between Mo17 and other maize genomes
Mo17和其他玉米基因組之間廣泛的種內(nèi)基因順序和基因結(jié)構(gòu)變異
玉米是一種重要的糧食作物，它具有高度的基因組多樣性和雜種優(yōu)勢(shì)。之前已經(jīng)公布了雌性系B73的基因組序列。在這里，研究者報(bào)道了相應(yīng)男性代表品系Mo17的從頭基因組組裝結(jié)果。在2183 Mb組裝基因組中，超過96.4 %的基因可以被10個(gè)假染色體中的362個(gè)scaffolds覆蓋，其中有38620個(gè)帶注釋的蛋白質(zhì)編碼基因。比較分析揭示了大的基因順序和基因結(jié)構(gòu)變異:大約10%的注釋基因是相互不同步的，超過20%的預(yù)測(cè)基因具有大的效應(yīng)突變或大的結(jié)構(gòu)變異，這可能會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)自交系之間的蛋白質(zhì)差異。本研究結(jié)果提供了一個(gè)重要玉米種質(zhì)的高質(zhì)量參考基因組序列，所鑒定的種內(nèi)基因順序和基因結(jié)構(gòu)變異應(yīng)該會(huì)對(duì)雜種優(yōu)勢(shì)和基因組進(jìn)化產(chǎn)生影響。


Estimation of complex effect-size distributions using summary-level statistics from genome-wide association studies across 32 complex traits
使用來自32個(gè)復(fù)雜性狀全基因組關(guān)聯(lián)研究的匯總水平統(tǒng)計(jì)來估計(jì)復(fù)雜效應(yīng)大小分布
研究者開發(fā)了一種基于似然的方法來分析匯總水平統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和外部連鎖不平衡信息，以估計(jì)常見變異的效應(yīng)大小分布，其特征在于潛在易感SNPs的比例和它們效應(yīng)的靈活正態(tài)混合模型。對(duì)32項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果的分析表明，盡管所有性狀都是高度多基因的，但多基因的程度和性質(zhì)有很大差異。精神疾病和與精神健康和能力相關(guān)的性狀似乎是最多基因的，涉及一系列小的影響，包括主要慢性疾病在內(nèi)的大多數(shù)性狀都涉及具有明顯影響的SNPs群。通過預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，鑒定解釋全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)遺傳力的SNPs所需的樣本量將從幾十萬到幾百萬不等，這取決于性狀潛在的效應(yīng)大小分布。因此，本研究結(jié)果預(yù)測(cè)了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力。

（十）

Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk
通過順式調(diào)節(jié)變異改變編碼變異體的外顯率有助于疾病風(fēng)險(xiǎn)
編碼變體代表基因型和表型之間的許多最強(qiáng)關(guān)聯(lián)，然而，它們?cè)谛Ч媳憩F(xiàn)出個(gè)體間的差異，稱為“可變外顯率”。在這里，研究者聚焦順式調(diào)控變異如何改變編碼變異的外顯率。使用GTEx數(shù)據(jù)庫中的功能基因組和基因數(shù)據(jù)，研究者觀察到，在普通人群中，純化選擇已經(jīng)耗盡了預(yù)測(cè)會(huì)增加致病編碼變異外顯率的單倍型組合。相反，在癌癥和孤獨(dú)癥患者中，研究者觀察到疾病相關(guān)基因中致病變異體的外顯率增加的單倍型構(gòu)型的豐富，提供了編碼變異體的調(diào)控單倍型構(gòu)型影響疾病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。最后，研究通過使用CRISPR/Cas9編輯孟德爾SNP來實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這個(gè)模型，在不同的表達(dá)單倍型上使用轉(zhuǎn)錄組作為表型讀數(shù)。本研究的結(jié)果表明，聯(lián)合調(diào)控和編碼變異效應(yīng)是人類性狀遺傳結(jié)構(gòu)的重要組成部分，并有助于改變致病變異的外顯率。


Efficiently controlling for case-control imbalance and sample relatedness in large-scale genetic association studies
在大規(guī)模GWAS中有效控制case-control不平衡和樣本相關(guān)性的方法
目前利用大型生物庫在研究成千上萬種表型的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)時(shí)，大多數(shù)病例數(shù)據(jù)比對(duì)照少得多。廣泛使用的兩種方法為線性混合模型和最近提出的邏輯混合模型，他們都表現(xiàn)不佳；當(dāng)用于分析不平衡的病例對(duì)照表型時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生較大的I型錯(cuò)誤率。在這里，研究者提出了一種可擴(kuò)展的、精確的廣義混合模型關(guān)聯(lián)檢驗(yàn)，該檢驗(yàn)使用saddlepoint近似來校準(zhǔn)分?jǐn)?shù)測(cè)試統(tǒng)計(jì)的分布。這種命名為SAIGE (可擴(kuò)展和精確廣義混合模型)方法，即使在case-control比率非常不平衡的情況下，也能提供精確的P值。SAIGE使用最先進(jìn)的優(yōu)化策略來降低計(jì)算成本，因此它適用于大型生物庫的成千上萬種表型的GWAS分析。通過對(duì)408961份來自歐洲血統(tǒng)的英國(guó)白人參與者的英國(guó)生物庫數(shù)據(jù)的分析，研究者發(fā)現(xiàn)SAIGE可以有效地分析大樣本數(shù)據(jù)，控制不平衡的case-control比率和樣本相關(guān)性。