【昊閱讀】Nature Genetics 8月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2018-08-23來源：天昊生物

（一）

 

Genome-wide association study of intraocular pressure uncovers new pathways to glaucoma

眼壓的全基因組關(guān)聯(lián)研究揭示了青光眼的新途徑

眼壓(IOP)目前是原發(fā)性開角型青光眼(POAG)的唯一可改變的危險(xiǎn)因素，POAG是全世界失明的主要原因之一。眼壓和POAG都是高度遺傳性的。本研究報(bào)道了對(duì)來自英國生物庫(n = 103914)和國際青光眼遺傳聯(lián)合會(huì)(n = 29578)的參與者的綜合分析，這些數(shù)據(jù)確定了101個(gè)統(tǒng)計(jì)上獨(dú)立的全基因組IOP顯著SNPs，其中85個(gè)以前沒有報(bào)道過。研究者在11018例青光眼患者和126069名對(duì)照中檢測了這些SNPs，53個(gè)SNPs顯示了關(guān)聯(lián)的證據(jù)?；诨虻臏y試暗示了另外22個(gè)獨(dú)立的與眼壓相關(guān)的基因。研究者根據(jù)IOP基因座和影響視神經(jīng)頭形態(tài)的基因座得出等位基因分?jǐn)?shù)。在1734名晚期青光眼患者和2938名對(duì)照組中，等位基因得分最高十分之一的參與者比最低十分之一的參與者患青光眼的風(fēng)險(xiǎn)更高。

（二）

Genome-wide association and HLA fine-mapping studies identify risk loci and genetic pathways underlying allergic rhinitis

全基因組關(guān)聯(lián)和HLA精細(xì)定位研究確定過敏性鼻炎的危險(xiǎn)位點(diǎn)和遺傳途徑

過敏性鼻炎是最常見的過敏臨床表現(xiàn)，影響著全世界4億人，在西方國家發(fā)病率不斷上升。為了闡明遺傳結(jié)構(gòu)并了解潛在的疾病機(jī)制，本研究對(duì)59762例和152358例歐洲血統(tǒng)的對(duì)照進(jìn)行了過敏性鼻炎的薈萃分析，共鑒定出41個(gè)變應(yīng)性鼻炎的危險(xiǎn)位點(diǎn)，包括20個(gè)以前沒有與過敏性鼻炎相關(guān)的位點(diǎn)，這些位點(diǎn)在60720例和618527例對(duì)照的復(fù)制階段得到證實(shí)。功能注釋暗示為參與各種免疫途徑的基因，HLA區(qū)的精細(xì)定位表明氨基酸變異對(duì)抗原結(jié)合很重要。研究者進(jìn)一步進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)(GWAS)分析，對(duì)吸入性變應(yīng)原和非過敏性鼻炎過敏敏感，這表明了鼻炎相關(guān)性狀的共同遺傳機(jī)制。未來對(duì)鑒定基因座和基因研究可能會(huì)鑒定出治療和預(yù)防過敏性鼻炎的新靶點(diǎn)。

（三）

Common variation near IRF6 is associated with IFN-β-induced liver injury in multiple sclerosis

IRF6常見變異與干擾素-β誘導(dǎo)的多發(fā)性硬化性肝損傷相關(guān)

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，需要包括生物的干擾素β (干擾素β) 在內(nèi)的疾病改進(jìn)方法治療。多達(dá)60% 的干擾素β治療患者出現(xiàn)異常肝生化檢測結(jié)果，1/50出現(xiàn)肝損傷。由于基因組變異導(dǎo)致其他形式的藥物誘導(dǎo)肝損傷，本研究的目的是通過兩個(gè)階段的全基因組關(guān)聯(lián)研究, 以確定干擾素β誘導(dǎo)肝損傷的生物標(biāo)志物。以前與IRF6的差異表達(dá)連鎖的rs2205986變體，在全基因組兩階段分析中顯著關(guān)聯(lián)。通過電子病歷鑒定的干擾素-β處理MS患者的獨(dú)立隊(duì)列分析表明，rs2205986也與天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶的升高有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能適用于預(yù)測干擾素β誘導(dǎo)肝損傷，對(duì)其安全使用提供了借鑒。

（四）

Adaptation and conservation insights from the koala genome

從基因組看考拉的適應(yīng)和保護(hù)

考拉是樹袋熊科唯一現(xiàn)存物種，由于棲息地喪失和疾病蔓延，它被歸類為“易受傷害”的行列。本研究對(duì)考拉的基因組進(jìn)行了測序，獲得了包括著絲粒的完整和連續(xù)的有袋動(dòng)物參考基因組。研究揭示樹袋熊解毒桉樹葉的能力可能是由于細(xì)胞色素P450基因家族的擴(kuò)張，它嗅覺、味覺和適度消化吸收植物次生代謝物的能力可能是由于犁鼻和味覺受體的擴(kuò)張。本研究描述了新的泌乳蛋白在保護(hù)幼仔和對(duì)衣原體疾病有重要免疫反應(yīng)基因的注釋。統(tǒng)計(jì)顯示，隨著澳大利亞大型動(dòng)物的減少和種群的崩潰，受遷移影響的近親繁殖增加。研究者認(rèn)為需要棲息地走廊和建立遷移計(jì)劃來幫助考拉野外基因多樣性種群的生存。

（五）

Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals

110萬人受教育程度的全基因組關(guān)聯(lián)研究的基因發(fā)現(xiàn)和多基因預(yù)測

在這里，研究者對(duì)大約110萬人的樣本進(jìn)行了教育程度遺傳關(guān)聯(lián)分析，鑒定出1271個(gè)獨(dú)立的全基因組顯著SNPs。這些SNPs加在一起發(fā)現(xiàn)了跨環(huán)境異質(zhì)效應(yīng)的證據(jù)。SNPs暗示了參與大腦發(fā)育過程和神經(jīng)元間交流的基因。在對(duì)X染色體的單獨(dú)分析中，研究者鑒定出10個(gè)獨(dú)立的全基因組顯著SNP，并估計(jì)男性和女性的SNP遺傳力約為0.3%，這與部分劑量補(bǔ)償一致。對(duì)教育程度和三種相關(guān)認(rèn)知表型的聯(lián)合(多表型)分析產(chǎn)生的多基因分值，解釋了教育程度差異的11-13%和認(rèn)知表現(xiàn)差異的7-10%。這種預(yù)測準(zhǔn)確性大大增加了多基因分值作為研究工具的效用。

（六）

Type 2 diabetes risk alleles in PAM impact insulin release from human pancreatic β-cells

2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)等位基因在PAM中對(duì)胰腺β細(xì)胞胰島素釋放的影響

2型糖尿病 (T2D) 的敏感性基因座的分子機(jī)制仍不清楚。peptidylglycine α-amidating monooxygenase (PAM) 中的編碼變體是與T2D風(fēng)險(xiǎn)和兩個(gè)胰島素指數(shù)關(guān)聯(lián)的。在這里研究者證明，T2D風(fēng)險(xiǎn)等位基因通過表達(dá)和催化功能的缺陷對(duì)整個(gè)PAM活動(dòng)產(chǎn)生了負(fù)面影響。PAM缺乏導(dǎo)致胰島素含量降低,改變?nèi)?/span>b細(xì)胞模型和胰島素分泌的動(dòng)力學(xué)。因此, 本研究結(jié)果表明 PAM 在b細(xì)胞功能的作用, 并在這個(gè)位點(diǎn)上建立了T2D風(fēng)險(xiǎn)等位基因的分子機(jī)制。

（七）

Genetic determinants of co-accessible chromatin regions in activated T cells across humans

人類活化T細(xì)胞共可接近染色質(zhì)區(qū)域的遺傳決定因素

人類復(fù)雜性狀相關(guān)的遺傳變異超過90%定位到非編碼區(qū)，但是對(duì)于它們?nèi)绾卧诮】岛图膊?/span>患者中進(jìn)行基因調(diào)控的卻知之甚少。一種可能的機(jī)制是遺傳變異影響一種或多種順式調(diào)節(jié)元件的活性，導(dǎo)致特定細(xì)胞類型的基因表達(dá)變異。為了鑒定這類情況，本研究分析了多達(dá)105名健康者中受到激活的初級(jí)CD4⁺ T細(xì)胞的ATAC-seq和RNA-seq圖譜。研究者發(fā)現(xiàn)， ATAC峰在一千堿基和一兆堿基分辨率下是共同可接近的，這與T細(xì)胞原位Hi-C測量的三維染色質(zhì)組織結(jié)果一致。位于ATAC峰內(nèi)的15%的遺傳變異影響了相應(yīng)峰(局部ATAC-QTLs)的可及性。局部ATAC-QTLs對(duì)共同可及峰的影響最大，與基因表達(dá)相關(guān)，并因自身免疫疾病變異而富集。本研究結(jié)果揭示了自然遺傳變異體是如何單獨(dú)或協(xié)同調(diào)節(jié)順式調(diào)節(jié)元件來影響基因表達(dá)的。

（八）

Predicting the clinical impact of human mutation with deep neural networks

用深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測人類突變的臨床影響

數(shù)以百萬計(jì)的人類基因組和外顯子已經(jīng)測序，但是由于難以區(qū)分致病突變和良性遺傳變異，它們的臨床應(yīng)用仍然有限。本研究證明了其他靈長類物種中常見錯(cuò)義變體在人類臨床上很大程度上是良性的，從而能夠通過消除的過程來系統(tǒng)地鑒定致病突變。利用來自六種非人靈長類物種群體測序的成千上萬種常見變異，研究者訓(xùn)練了一種深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)能夠以88%的準(zhǔn)確率識(shí)別罕見疾病患者的致病突變，并發(fā)現(xiàn)了14個(gè)新的全基因組層面顯著的智力殘疾候選基因。對(duì)其他靈長類物種常見變異的梳理將會(huì)改善對(duì)數(shù)百萬不確定重要變異的解釋，進(jìn)一步推進(jìn)人類基因組測序的臨床應(yīng)用。

（九）

Deep learning sequence-based ab initio prediction of variant effects on expression and disease risk

基于序列深度學(xué)習(xí)從頭預(yù)測的變異對(duì)表達(dá)和疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響

人類遺傳學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和進(jìn)化生物學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)包括破譯基因表達(dá)的調(diào)控代碼和理解基因組變異的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)。然而，由于非編碼突變的巨大規(guī)模令這項(xiàng)工作異常艱難。本研究開發(fā)了一個(gè)基于深度學(xué)習(xí)的框架：ExPecto，可以從DNA序列中從頭開始準(zhǔn)確預(yù)測組織特異性轉(zhuǎn)錄效應(yīng)的突變，包括那些罕見的或尚未發(fā)現(xiàn)的突變。研究者從所有公開可用的全基因組關(guān)聯(lián)研究和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的四種免疫相關(guān)疾病預(yù)測中，優(yōu)先考慮疾病或性狀相關(guān)基因座中的變異。通過利用ExPecto的可擴(kuò)展性，研究者描述了人類RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄基因調(diào)控突變，得到了1.4億個(gè)啟動(dòng)子附近突變。這使得ExPecto能夠通過從頭預(yù)測探索基因表達(dá)的進(jìn)化限制和突變疾病效應(yīng)的，為表達(dá)和疾病風(fēng)險(xiǎn)提供端到端的計(jì)算框架。

（十）

High-throughput identification of noncoding functional SNPs via type IIS enzyme restriction

通過IIS型限制酶高通量鑒定非編碼功能SNPs

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)鑒定了許多疾病相關(guān)的非編碼變體，但是不能區(qū)分功能性單核苷酸多態(tài)性(fSNPs)和其他偶然存在于風(fēng)險(xiǎn)基因座中的變體。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，研究者開發(fā)了一種無偏見的高通量篩選方法，該方法采用IIS型限制酶來鑒定等位調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合的fSNPs。研究者將這種稱為SNP-seq的方法與側(cè)翼限制性增強(qiáng)pulldown(FREP)結(jié)合起來，通過四種調(diào)節(jié)蛋白RBPJ, RSRC2和FUBP-1/TRAP150來鑒定三種疾病相關(guān)fSNPs對(duì)CD40的調(diào)節(jié)。將這種方法應(yīng)用于27個(gè)與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的基因座，鑒定了148個(gè)候選fSNPs，包括兩個(gè)通過調(diào)節(jié)蛋白SATB2和H1.2調(diào)節(jié)STAT4 的基因座。這些發(fā)現(xiàn)共同建立了串聯(lián)SNP-seq/FREP在GWAS和疾病機(jī)制之間的橋梁作用。 

（十一）

Genome doubling shapes the evolution and prognosis of advanced cancers

基因組加倍決定了晚期癌癥的進(jìn)化和預(yù)后

倍性異常是癌癥的標(biāo)志，但是它們對(duì)癌癥的進(jìn)化和結(jié)果的影響尚不清楚。在這里，研究者在9692名測序的晚期癌癥患者中，發(fā)現(xiàn)了近30%的腫瘤全基因組加倍(WGD)。WGD因腫瘤譜系和分子亞型不同而不同，并且在癌發(fā)生早期，在之前的轉(zhuǎn)化驅(qū)動(dòng)基因突變之后出現(xiàn)。雖然與TP53突變相關(guān)，但46%的WGD發(fā)生在TP53野生型腫瘤中，在這種情況下，與E2F介導(dǎo)的G1阻滯缺陷相關(guān)，盡管WGD腫瘤中沒有任何異常。WGD在不同癌癥類型間的變異部分可以用癌細(xì)胞增殖率來解釋。WGD預(yù)測各種癌癥類型的發(fā)病率會(huì)增加，包括KRAS突變型結(jié)直腸癌和雌激素受體陽性乳腺癌，與已確定的臨床預(yù)后因素?zé)o關(guān)。研究者得出結(jié)論，WGD在癌癥中非常常見，是一個(gè)宏觀進(jìn)化事件，與癌癥類型的預(yù)后不良相關(guān)。