【昊閱讀】Nature Genetics 7月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2018-07-31來源：天昊生物

 （一）

Genome-wide association meta-analysis in 269,867 individuals identifies new genetic and functional links to intelligence

對269867個個體的全基因組關聯(lián)薈萃分析鑒定出與智力相關的新的遺傳和功能連鎖位點

智力是高度遺傳并且決定人類健康與幸福感的主要因素之一。最近的全基因組薈萃分析已經(jīng)確定了24個與智力變異相關的基因座，但其遺傳基礎仍有待發(fā)現(xiàn)。在這里，研究者展示了一項大規(guī)模的智力遺傳關聯(lián)研究(n=269867)，通過位置作圖、表達數(shù)量性狀位點(eQTL)作圖、染色質(zhì)相互作用作圖和基于基因的關聯(lián)分析，鑒定出205個相關基因組位點(190個新位點)和1016個基因(939個新基因)。研究者發(fā)現(xiàn)在保守區(qū)和編碼區(qū)的遺傳效應富集，與146個非同義外顯子變異關聯(lián)。相關基因在大腦中強烈表達，特別是紋狀體中棘神經(jīng)元和海馬錐體神經(jīng)元。對基因集的分析揭示了與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和突觸結構途徑有關。本研究證實了先前與多種健康相關結果的強遺傳關聯(lián)，孟德爾隨機化分析結果表明，智力對阿爾茨海默病和ADHD有保護作用，對精神分裂癥有雙向因果關系的多效性作用。這些結果在理解認知功能的神經(jīng)生物學以及遺傳相關的神經(jīng)和精神疾病方面向前邁出的重要一步。

 

 

（二）

Meta-analysis of genome-wide association studies for neuroticism in 449,484 individuals identifies novel genetic loci and pathways

對449484個神經(jīng)過敏癥個體的全基因組關聯(lián)研究的薈萃分析確定了新的遺傳位點和途徑

神經(jīng)過敏癥是精神類性狀的重要危險因素，包括抑郁、焦慮和精神分裂癥。在分析時，先前的全基因組關聯(lián)研究(GWAS)報告了16個與神經(jīng)過敏相關的基因座。在這里，研究者對神經(jīng)過敏癥進行了大規(guī)模GWAS薈萃分析(n=449484)，確定了136個獨立的全基因組顯著基因座(分析時為124個新基因座)，涉及599個基因。后續(xù)的功能分析顯示，多巴胺能神經(jīng)母細胞、中等多刺神經(jīng)元和血清素能神經(jīng)元在多個腦區(qū)富集，并涉及特定細胞類型?；蚣治錾婕叭N特定途徑：神經(jīng)發(fā)生、對可卡因過程的行為反應和軸突部分。研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)的遺傳信號部分來源于遺傳上可區(qū)分的兩個亞類(“抑郁情緒”和“憂慮”)，暗示了個體亞型的不同因果機制。孟德爾隨機分析顯示，神經(jīng)過敏癥和多種精神類性狀之間存在單向和雙向效應。這些結果增強了神經(jīng)生物學對神經(jīng)質(zhì)的理解，并為功能后續(xù)實驗提供了具體線索。

 

 

（三）

Association analyses of more than 140,000 men identify 63 new prostate cancer susceptibility loci

對14萬多名男性的關聯(lián)分析確定了63個新的前列腺癌易感位點

迄今為止，全基因組關聯(lián)研究(GWAS)和精細定位工作已經(jīng)確定了100多個前列腺癌(PrCa)易感位點。本研究對來自46939例PrCa病例和27910例歐洲血統(tǒng)對照定制高密度芯片的基因型數(shù)據(jù)進行了薈萃分析，先前的基因型數(shù)據(jù)為32255例PrCa病例和33202例歐洲血統(tǒng)對照。本研究的分析確定了62個與PrCa相關的新位點，一個位點與早發(fā)PrCa顯著相關(≤55歲)。研究者的發(fā)現(xiàn)包括ATM中的rs1800057和CDKN1B中的rs2066827這些錯義突變。所有基因座的組合解釋了PrCa家族相對風險的28.4%，多基因風險評分顯示相比于人群平均水平，百分之九十到九十九百分位區(qū)間和≥99%的百分位區(qū)間男性的PrCa風險增加。。這些發(fā)現(xiàn)改進了風險預測，增強了精細定位，并提供了對PrCa潛在生物學的洞察。

 

（四）

Four evolutionary trajectories underlie genetic intratumoral variation in childhood cancer

兒童期癌癥腫瘤內(nèi)遺傳變異的四種進化軌跡

個性化腫瘤學面臨的一個主要挑戰(zhàn)是，在同一腫瘤中的癌細胞之間的驅(qū)動突變不同。這是否反映了達爾文進化論在不同腫瘤區(qū)域的不同模式，目前還沒有定論。本研究定位了流行的54種兒童癌癥具有遺傳差異克隆的250多個區(qū)域，表明原發(fā)腫瘤可以在不同解剖區(qū)域同時追蹤四條進化軌跡。最常見的模式是由只有很少突變局限于單個腫瘤區(qū)域的亞克隆組成。第二個最常見的是在大片區(qū)域以染色體數(shù)目變化為特征的克隆穩(wěn)定共存。這與第三種不太常見的，以通過克隆掃描找到的可以支配解剖區(qū)域驅(qū)動突變或結構染色體重排的克隆形成對比。第四種也是最罕見的模式是大量TP53失活克隆的局部出現(xiàn)。病死率僅限于表現(xiàn)出最后兩種最動態(tài)模式的腫瘤。

 

 

（五）

Defining endemic cholera at three levels of spatiotemporal resolution within Bangladesh

孟加拉國三個時空分辨率水平界定地方性霍亂

盡管霍亂流行病受到了很大關注，但最大的負擔發(fā)生在霍亂流行的地區(qū)，包括南亞、非洲和現(xiàn)在的海地地區(qū)。孟加拉國達卡是一個霍亂高發(fā)的特大城市，每年有兩次季節(jié)性霍亂爆發(fā)。盡管如此，對于在這種環(huán)境中傳播的霍亂弧菌菌株的多樣性以及它們與每年爆發(fā)的關系的詳細了解尚不清楚。在這里，研究者以最大可能的分辨率，對霍亂弧菌進行了多層次的全基因組測序。本研究分析了細菌分離物，從個體內(nèi)部的感染到家庭一級的疾病動態(tài)，再到區(qū)域和洲際霍亂傳播，從多個層面定義霍亂動態(tài)。本研究的分析為了解流行環(huán)境中霍亂的多樣性和傳播提供了基因組框架。

 

（六）

 

Using an atlas of gene regulation across 44 human tissues to inform complex disease- and trait-associated variation

利用44個人體組織的基因調(diào)控圖譜來預知復雜的疾病和性狀相關變異

本研究應用整合方法分析來自44個組織的基因型-組織表達項目和全基因組關聯(lián)研究數(shù)據(jù)的表達數(shù)量性狀位點(eQTLs)。大約60%的已知性狀相關基因座與cis-eQTL連鎖不平衡，其中一半以上在以前的大規(guī)模全血研究中沒有發(fā)現(xiàn)。將多基因分析應用于代謝、心血管、人體測量、自身免疫和神經(jīng)退行性特征，研究者發(fā)現(xiàn)eQTLs在相關致病組織中的特征關聯(lián)方面得到顯著富集，并解釋了很大一部分遺傳度(40-80%)。盡管組織特異性eQTLs對某些性狀如血壓等有更大的貢獻，但對于大多數(shù)性狀來說，組織共有eQTLs具有更大比例性狀關聯(lián)基礎。通過將來自生物途徑的信息與eQTL目標基因整合，并應用基于基因的方法，本研究驗證了先前可能的致病基因和途徑，提出了幾個復雜性狀新的變異和關聯(lián)基因，并在英國生物庫和BioVU中得到印證。

 

（七）

 

A transcriptome-wide association study of 229,000 women identifies new candidate susceptibility genes for breast cancer

一項針對22.9萬名女性的轉錄組范圍關聯(lián)研究確定了乳腺癌的新候選易感基因

在全基因組關聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)的乳腺癌風險變異僅解釋了家系中相對風險的一小部分，而導致這些關聯(lián)的基因在很大程度上仍然未知。為了確定新的風險基因座和可能的致病基因，研究者對122977例陽性和105974例歐洲血統(tǒng)對照樣本進行了轉錄組范圍的關聯(lián)研究，通過對乳腺癌風險基因表達預測來評估遺傳關聯(lián)。研究者利用基因型-組織表達項目的數(shù)據(jù)建立遺傳模型來預測乳腺組織中的基因表達，并使用癌癥基因組圖譜的數(shù)據(jù)評估模型性能。在評估的8597個基因中，在Bonferroni校正的閾值下，鑒定了48個基因的顯著關聯(lián)，其中14個基因位于尚未報道的乳腺癌基因座。本研究后續(xù)沉默了13個基因，顯示11個基因?qū)毎鲋澈?/span>/或集落形成效率具有影響。本研究為乳腺癌遺傳學和生物學提供了新的見解。

 

 

（八）

MiCEE is a ncRNA-protein complex that mediates epigenetic silencing and nucleolar organization

MiCEE是一種ncRNA蛋白復合物，介導表觀遺傳沉默和核仁組織

大多數(shù)真核生物基因組被轉錄成非編碼RNAs (ncRNAs)，它們是通過控制染色質(zhì)結構來調(diào)控不同細胞核進程的一些重要調(diào)控因子。然而，ncRNA的全部功能尚未完全知曉。在這里，研究者破譯了microRNA Mirlet7d 作為雙向轉錄基因關鍵調(diào)節(jié)因子的功能。本研究發(fā)現(xiàn)Mirlet7d結合了這些基因表達的ncRNAs，之后Mirlet7d–ncRNA雙鏈進一步與C1D結合，反過來又靶向RNA外泌體復合物和polycomb抑制復合物2 (PRC2)雙向活性位點。外泌體降解ncRNAs，使得PRC2通過EZH2誘導異染色質(zhì)和轉錄沉默。此外，這些被稱之為MiCEE的多組分RNA -蛋白質(zhì)復合物，可以使調(diào)控基因到核仁周圍區(qū)域，為核仁的組織構成所必需的。本研究表明，MiCEE復合物介導雙向表達基因的表觀遺傳沉默和整體基因組組織。

 

（九）

 

An interactome perturbation framework prioritizes damaging missense mutations for developmental disorders

一種優(yōu)先考慮發(fā)育障礙的破壞性錯義突變的互作組干擾框架

識別疾病相關錯義突變?nèi)匀皇且豁椞魬?zhàn)，尤其是在大規(guī)模測序研究中更加突出。本研究建立了一種通過實驗和計算整合來研究錯義突變在人類互連網(wǎng)絡環(huán)境中的功能影響的方法，并通過在孤獨癥患者及其未受影響的兄弟姐妹中的分析，利用發(fā)現(xiàn)大約2000個新的錯義突變來檢驗該方法?；プ鹘M干擾中的新錯義突變在孤獨癥先證者中更常見，主要影響中樞蛋白，干擾中樞相互作用的比例明顯高于未受影響的兄弟姐妹。此外，它們傾向于破壞涉及先前與孤獨癥有關的基因的相互作用，提供補充證據(jù)，加強先前確定的關聯(lián)，并促進新關聯(lián)的發(fā)現(xiàn)。重要的是，通過分析來自六種疾病的新錯義突變數(shù)據(jù)，研究者證明互作組干擾的方法提供了一個可概括的框架，用于識別和區(qū)分導致人類疾病風險的錯義突變的優(yōu)先級。

 

（十）

 

Leveraging molecular quantitative trait loci to understand the genetic architecture of diseases and complex traits

利用分子數(shù)量性狀基因座了解疾病和復雜性狀的遺傳結構

越來越多的證據(jù)表明，利用全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)的許多風險基因座是分子數(shù)量性狀基因座(QTLs)。在這里，研究者利用基因型組織表達(GTEx)和BLUEPRINT的數(shù)據(jù)，介紹了一組基于因果后驗概率分子精細定位cis-QTLs的新功能注釋。這些注釋在41種疾病和復雜性狀在遺傳力上更為富集，包含所有重要分子QTLs。通過所有GTEx組織獲得的eQTL注釋的meta分析，表現(xiàn)最好，而組織特異性eQTL注釋對血液和腦相關疾病和特征產(chǎn)生更強的富集。限于功能喪失不耐受基因的eQTL注釋在遺傳力方面更加富集。除了剪接QTLs之外，所有的分子QTLs在聯(lián)合分析中保持顯著富集，這表明這些注釋中的每一個對于疾病和復雜的性狀結構都是獨特的信息。

 

（十一）

 

De novo variants in neurodevelopmental disorders with epilepsy

癲癇神經(jīng)發(fā)育障礙的新發(fā)變異

癲癇是神經(jīng)發(fā)育障礙(NDDs)的一個常見特性，但對有癲癇和無癲癇的NDDs之間的遺傳差異知之甚少。本文分析了6753名親子三代中確定具有不同NDDs的新變異體(DNVs)。在1942名患有癲癇的NDDs的個體的子集中，研究者鑒定了33個DNVs顯著過量的基因，其中SNAP25和GABRB2 以前只有有限的疾病關聯(lián)證據(jù)。對所有患有NDDs的個體進行聯(lián)合分析還發(fā)現(xiàn)CACNA1E是一種新的疾病相關基因。比較NDDs與癲癇和非癲癇，研究者發(fā)現(xiàn)錯義DNVs、特定基因中的DNVs、招募年齡和智力殘疾的嚴重程度與癲癇相關。進一步證明了本結果對目前遺傳檢測和治療的影響程度，強調(diào)了準確遺傳診斷對癲癇NDDs的好處。

 

 

（十二）

 

Accurate genotyping across variant classes and lengths using variant graphs

利用變異圖對不同類別和長度的基因進行精確分型

目前通常利用短序列數(shù)據(jù)，基于與線性參考基因組的比對結果來進行基因分型，但是源自更加復雜變異(例如，結構變異體)的序列常常比對不良，導致基因型估計的偏差。這種偏差可以通過首先收集一組不同方法得到的個人和數(shù)據(jù)庫候選變異，然后同時將變異和參考序列重新比對來改善。然而，這個序列重新比對問題在計算上是困難的。在這里，研究者提出了一種它使用精確比對的序列k-mers，圖形化展示參考和變異的新方法(BayesTyper)，以便在整個變異譜中有效地執(zhí)行無偏差的概率基因分型。本研究證明，與現(xiàn)有方法相比，BayesTyper在跨方法和個體整合變異時，提供了更高的變異敏感性和基因分型準確性。最后通過包含已知變異的“變異優(yōu)先”數(shù)據(jù)庫證明可以顯著提高靈敏度。