【昊閱讀】Nature Genetics 5月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2018-06-07來(lái)源：天昊生物

 

 

 

（一）

Telobox motifs recruit CLF/SWN–PRC2 for H3K27me3 deposition via TRB factors in Arabidopsis

擬南芥Telobox基序通過(guò)TRB因子招募CLF/SWN-PRC2進(jìn)而使H3K27me3修飾沉積

 

多梳蛋白抑制復(fù)合體(PRCs)可以通過(guò)表觀遺傳基因抑制調(diào)控高等真核生物的組織發(fā)育。PRC蛋白不包含DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，因此引發(fā)了關(guān)于PRCs如何找到其靶位點(diǎn)的問(wèn)題。在這里，研究者展示了擬南芥通過(guò)Telobox相關(guān)基序利用端粒重復(fù)結(jié)合因子(TRBs)招募PRC2的全基因組證據(jù)。trb2-1、trb2-1和trb3-2 三突變體(trb1/2/3)的發(fā)育表型和轉(zhuǎn)錄組明顯類似于強(qiáng)PRC2突變體，表現(xiàn)出H3K27me3標(biāo)記的再分布和較低的H3K27me3水平，這與TRB1-靶基因的表達(dá)去抑制有關(guān)。TRB1-3與PRC2蛋白CLF和SWN物理相互作用。帶有Telobox突變的SEP3報(bào)告基因顯示異位表達(dá)，這與H3K27me3缺失相關(guān)，而將TRB1與突變的順式元件結(jié)合部分恢復(fù)了抑制。研究人員最終揭示Telobox相關(guān)基序通過(guò)TRBs和CLF/SWN之間的相互作用來(lái)募集PRC2，這是H3K27me3修飾沉積在靶基因上的重要機(jī)制。

 

（二）

 

The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer

前列腺癌中致癌驅(qū)動(dòng)因子的長(zhǎng)尾分布
前列腺癌的整體基因組表征已經(jīng)鑒定出參與雄激素信號(hào)傳導(dǎo)，DNA修復(fù)和PI3K信號(hào)傳導(dǎo)等基因的高頻突變。然而，較大樣本規(guī)模和統(tǒng)一的基因組分析方法可能在較低頻率下鑒定額外的突變頻發(fā)基因。本研究中，我們匯總并統(tǒng)一分析了來(lái)自1,013個(gè)前列腺癌樣本的外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)。我們鑒定和驗(yàn)證了以表觀遺傳調(diào)節(jié)因子以及先前未涉及前列腺癌的信號(hào)通路（例如剪接體通路）中的基因突變為特征的新一類E26轉(zhuǎn)化特異性（ETS） - 融合陰性腫瘤。我們發(fā)現(xiàn)顯著突變基因（SMG）的出現(xiàn)遵循長(zhǎng)尾分布，許多基因在不到3％的患者中發(fā)生突變。本研究中，我們確定總共97個(gè)SMG，包括70個(gè)先前未牽涉前列腺癌的SMG，例如泛素連接酶CUL3和轉(zhuǎn)錄因子SPEN。最后，通過(guò)比較原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，我們鑒定了一組可以確定風(fēng)險(xiǎn)分層的基因組標(biāo)記。

 

 

（三）

Genome-wide association meta-analysis of individuals of European ancestry identifies new loci explaining a substantial fraction of hair color variation and heritability

基于 30 萬(wàn)歐洲人的全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析確定了百余種有助于決定發(fā)色的基因

頭發(fā)的顏色是歐洲人群最易被識(shí)別的視覺(jué)特征之一，并且受到強(qiáng)有力的遺傳控制。在本研究中，我們報(bào)告了基于近30萬(wàn)歐洲血統(tǒng)參與者的全基因組關(guān)聯(lián)研究薈萃分析的結(jié)果。我們鑒定出123個(gè)常染色體和一個(gè)X染色體位點(diǎn)與發(fā)色顯著相關(guān);除13個(gè)位點(diǎn)以為的其它位點(diǎn)都是首次發(fā)現(xiàn)的?？傮w而言，這些單核苷酸多態(tài)性解釋了研究群體34.6％的紅發(fā)，24.8％的金發(fā)和26.1％的黑發(fā)遺傳力。這些結(jié)果證實(shí)了復(fù)雜表型的多基因性質(zhì)，并提高了我們對(duì)人類黑色素色素代謝的理解。

 

（四）

 

 

Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression
全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了44種重度抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)變異并改進(jìn)了重度抑郁癥的遺傳結(jié)構(gòu)

重度抑郁癥（MDD）是一種常見(jiàn)疾病，伴隨著相當(dāng)高的發(fā)病率，死亡率，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和高度自殺風(fēng)險(xiǎn)。我們?cè)?/span>135,458例患者和344,901例對(duì)照的基礎(chǔ)上進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析，并確定了44個(gè)獨(dú)立和顯著的基因座。遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的這些位點(diǎn)與重度抑郁癥的臨床特征相關(guān)，并且提示病例表現(xiàn)出腦區(qū)的解剖學(xué)差異。抗抑郁藥物靶點(diǎn)基因和參與基因剪接的基因富集很多較弱的關(guān)聯(lián)信號(hào)。我們還發(fā)現(xiàn)重度憂郁癥與教育程度，體重和精神分裂癥之間的重要關(guān)系：較低的教育程度和較高的體重是可能是致病因素，而重度抑郁癥和精神分裂癥反映了部分共享的生物病因?qū)W。所有人類都會(huì)攜帶重度抑郁癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，只不過(guò)是攜帶多少的差異。這些發(fā)現(xiàn)有助于改善對(duì)重度抑郁癥認(rèn)識(shí)，并暗示持續(xù)測(cè)量風(fēng)險(xiǎn)是臨床表型的基礎(chǔ)。

 

（五）

 

Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets

前列腺癌測(cè)序研究鑒定出新的癌癥基因，進(jìn)展途徑和藥物靶標(biāo)

 

前列腺癌疾病很難預(yù)測(cè)結(jié)果，晚期疾病死亡率高，為臨床帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。本研究完成了112個(gè)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌樣本的全基因組測(cè)序。通過(guò)對(duì)這些樣本測(cè)序數(shù)據(jù)和前期研究結(jié)果（共930例癌癥樣本）的聯(lián)合分析，我們發(fā)現(xiàn)的證據(jù)提示了22個(gè)以前未確認(rèn)的攜帶編碼突變的假定驅(qū)動(dòng)基因，以及NEAT1和FOXA1作為非編碼突變驅(qū)動(dòng)因子的證據(jù)。通過(guò)對(duì)突變的時(shí)間解剖，我們確定了與前列腺癌進(jìn)展步驟特異相關(guān)的驅(qū)動(dòng)突變，從而確定了例如CHD1和BRCA2功能缺失是ETS融合陰性癌癥癌癥發(fā)展中的早期事件。前列腺癌突變的計(jì)算化學(xué)基因組學(xué)（canSAR）分析鑒定了11個(gè)已批準(zhǔn)藥物靶標(biāo)，7個(gè)正在研究的藥物靶標(biāo)和62個(gè)可能具有活性的化合物靶標(biāo)，從而為未來(lái)臨床試驗(yàn)提供了大量的候選藥物。

（六）

 

Transcription factors operate across disease loci, with EBNA2 implicated in autoimmunity

轉(zhuǎn)錄因子在疾病位點(diǎn)之間起作用伴隨EBNA2參與的自身免疫

許多疾病通過(guò)遺傳學(xué)來(lái)解釋是具有挑戰(zhàn)性的工作，因?yàn)榇蠖鄶?shù)關(guān)聯(lián)多局限于特征不完全的調(diào)節(jié)區(qū)域。利用新的計(jì)算方法，研究者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子（TFs）占據(jù)了與個(gè)體復(fù)雜遺傳疾病相關(guān)的多個(gè)基因座。對(duì)213個(gè)表型和1544個(gè)TF結(jié)合數(shù)據(jù)集的應(yīng)用確定了數(shù)百個(gè)TF和94個(gè)表型之間的2264個(gè)關(guān)系，包括前列腺癌中的雄激素受體和乳腺癌中的GATA 3。意料之外的是，將近一半的系統(tǒng)性紅斑狼瘡風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)被Epstein–Barr病毒EBNA2蛋白和許多共同聚集的人TFs占據(jù)，表現(xiàn)出基因-環(huán)境相互作用。在多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、I型糖尿病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和乳糜瀉中也存在類似的EBNA錨定關(guān)聯(lián)。等位基因依賴的DNA結(jié)合實(shí)例以及在貌似因果的變異體上對(duì)基因表達(dá)的下游影響支持依賴EBNA2的遺傳機(jī)制。本研究提出了疾病表型中跨風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)運(yùn)作的機(jī)制，提出了新的疾病起源模型。

 

（七）

 

An analytical framework for whole-genome sequence association studies and its implications for autism spectrum disorder

全基因組序列關(guān)聯(lián)研究的分析框架及其對(duì)自閉癥譜系障礙的啟示

常見(jiàn)或罕見(jiàn)蛋白質(zhì)編碼變異的基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)建立了強(qiáng)大的多重測(cè)試統(tǒng)計(jì)方法。這里研究者提供了一個(gè)可比較的框架來(lái)評(píng)估罕見(jiàn)的和全新的非編碼單核苷酸變異、插入/缺失以及全基因組測(cè)序( WGS )的所有類型的結(jié)構(gòu)變異。整合核苷酸、基因和調(diào)控區(qū)層面的基因組注釋，研究者定義了51801個(gè)注釋類別。對(duì)519個(gè)自閉癥譜系障礙家庭進(jìn)行的分析表明，經(jīng)過(guò)4123次有效測(cè)試的校正后，這些家庭與任何類別都沒(méi)有關(guān)聯(lián)。沒(méi)有適當(dāng)?shù)男Ｕ?，在病例和?duì)照中觀察到生物學(xué)上似是而非的關(guān)聯(lián)。盡管排除了先前發(fā)現(xiàn)的基因破壞突變，編碼區(qū)仍然表現(xiàn)出最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。因此，在孤獨(dú)癥中，與新編碼變異相比，新編碼變異的貢獻(xiàn)可能不大。未來(lái)WGS研究的有力結(jié)果將需要考慮大量多重測(cè)試負(fù)擔(dān)的大群組和全面的分析策略。

 

（八）

 

Comparison of methods that use whole genome data to estimate the heritability and genetic architecture of complex traits
比較使用全基因組數(shù)據(jù)估計(jì)復(fù)雜性狀遺傳力和遺傳結(jié)構(gòu)的方法

目前，研究者已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種方法來(lái)利用單個(gè)核苷酸多態(tài)性（SNP）在無(wú)關(guān)個(gè)體中估計(jì)狹義遺傳力h2。然而，這些方法的綜合評(píng)估尚未完成，導(dǎo)致文獻(xiàn)中的混淆使用和結(jié)果差異。本研究完成了迄今為止對(duì)這些方法最徹底和最真實(shí)的比較。我們使用了數(shù)千個(gè)真正的全基因組序列來(lái)模擬不同遺傳架構(gòu)和混雜變量下的表型，我們使用陣列，基因型填補(bǔ)或全基因組測(cè)序獲得的SNP數(shù)據(jù)來(lái)獲得'SNP遺傳力'估計(jì)。分析表明，SNP遺傳力可能對(duì)頻率，效應(yīng)大小和潛在因果變體連鎖不平衡水平高度敏感，但根據(jù)次要等位基因頻率和連鎖不平衡對(duì)SNP進(jìn)行組合的方法對(duì)這些廣泛的基因結(jié)構(gòu)和可能的混雜因素不是特別敏感。這些研究結(jié)果為這些估算方法的最佳實(shí)踐和正確解釋提供了指導(dǎo)。

 

（九）

 

Signatures of negative selection in the genetic architecture of human complex traits

人類復(fù)雜性狀遺傳結(jié)構(gòu)中負(fù)選擇的特征

本研究開(kāi)發(fā)了一種貝葉斯混合線性模型，利用基因組范圍的SNP數(shù)據(jù)，同時(shí)估計(jì)基于單核苷酸多態(tài)性(SNP)的遺傳力、多基因性(具有非零效應(yīng)的SNP的比例)以及傳統(tǒng)無(wú)關(guān)個(gè)體中復(fù)雜性狀的SNP效應(yīng)大小和次要等位基因頻率之間的關(guān)系。研究人員將該方法應(yīng)用于英國(guó)生物庫(kù)數(shù)據(jù)中的28個(gè)復(fù)雜性狀，表明平均6 %的SNPs具有非零效應(yīng)，這總共解釋了22%的表型變異。研究人員在23個(gè)性狀的遺傳結(jié)構(gòu)中檢測(cè)到明顯的自然選擇特征，包括生殖、心血管和人體測(cè)量特征，以及教育程度。對(duì)復(fù)雜性狀中效應(yīng)大小和次要等位基因頻率之間關(guān)系的顯著估計(jì)與正向模擬證實(shí)的負(fù)(或純化)選擇模型一致。本文結(jié)論是認(rèn)為負(fù)選擇普遍作用于與人類復(fù)雜性狀相關(guān)的遺傳變異。

 

（十）

 

 

Digestion-ligation-only Hi-C is an efficient and cost-effective method for chromosome conformation capture

消化-連接- Hi-C是用于染色體構(gòu)象捕獲的有效且高性價(jià)比的方法
染色體構(gòu)象捕獲（3C）技術(shù)可用于研究基因組3D結(jié)構(gòu)。然而，高背景噪聲，高成本以及目前方法中缺乏直接的噪聲評(píng)估妨礙了3D基因組研究的發(fā)展。在這里，我們開(kāi)發(fā)了一種簡(jiǎn)單的僅基于消化連接的Hi-C（DLO Hi-C）技術(shù)，以探索基因組的三維景觀。這種方法只需要兩輪消化和連接，而不需要生物素標(biāo)記和下拉。通過(guò)純化特異性連接子連接的DNA片段，在低成本的步驟中有效除去未連接的DNA。值得注意的是，隨機(jī)連接可以在測(cè)序前的早期質(zhì)量控制步驟中快速評(píng)估。此外，我們還開(kāi)發(fā)了一種使用四切割器限制酶的DLO Hi-C原位版本。我們應(yīng)用DLO Hi-C來(lái)描繪THP-1和K562細(xì)胞的基因組結(jié)構(gòu)并揭示染色體易位。這項(xiàng)技術(shù)可能有助于研究基因組架構(gòu)，基因調(diào)控和（meta）基因組組裝。