【昊閱讀】Nature Genetics 3月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2018-03-29來源：天昊生物

 

（一）

The human noncoding genome defined by genetic diversity

遺傳多樣性定義的人類非編碼基因組

了解非編碼基因組中遺傳變異的意義是人類基因組學(xué)面臨的下一個挑戰(zhàn)。本文研究者使用11257個全基因組序列和16384個七聚體( 7 nt motifs)構(gòu)建了人的序列限制圖。這種構(gòu)建與傳統(tǒng)的種間保守性圖譜有很大不同，并在基因組最受限制的區(qū)域中確定了調(diào)控元件。利用新的Hi-C實驗數(shù)據(jù)，研究者描述了一種超過2 Mb的強大的協(xié)調(diào)模式，可以將最受限制的調(diào)控元件與最基本的基因相關(guān)聯(lián)。非編碼基因組的受限制區(qū)域與不受限制區(qū)域相比，已知致病變體的富集程度高達52倍(與基因組平均值相比，富集倍數(shù)為21倍)。這種跨越成千上萬個體的序列限制圖有助于解釋人類基因組中的非編碼元件，區(qū)分變體的優(yōu)先順序以及在更大范圍內(nèi)重新考慮基因單元。

（二）

Exome-wide analyses identify low-frequency variant in CYP26B1 and additional coding variants associated with esophageal squamous cell carcinoma

外顯子組范圍分析鑒定出CYP26B1中的低頻變異以及其他編碼區(qū)變異與食管鱗狀細胞癌相關(guān)

全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了與食管鱗狀細胞癌（ESCC）風(fēng)險相關(guān)的常見變異。然而，這些常見變異不能解釋ESCC的所有遺傳度。本研究中，我們對3,714個ESCC患者和3,880個對照進行了低頻易感性位點分析，并在兩個包括7,002個病例和8,757個對照的獨立樣本中進行驗證。我們在CCHCR1，TCN2，TNXB，LTA，CYP26B1和FASN中發(fā)現(xiàn)了6個新的易感位點（P = 7.77×10-24至P = 1.49×10-11），其中三個低頻變異的Odds ratio超過 1.5）。具有rs138478634-GA基因型的個體與具有rs138478634-GG基因型的個體相比具有顯著較低水平的血清全反式視黃酸（抗癌營養(yǎng)素）（P = 0.0004），可能是由于CYP26B1這一變體的分解代謝功能增強。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了罕見編碼區(qū)變異在ESCC發(fā)展中的重要作用。

（三）

Human TGF-β1 deficiency causes severe inflammatory bowel disease and encephalopathy

人TGF -β1缺乏可引起嚴(yán)重的炎癥性腸病和腦病

轉(zhuǎn)化生長因子( TGF ) -β1 (由TGFB1編碼)是TGF -β家族中33種蛋白的典型成員，它們協(xié)調(diào)胚胎發(fā)生、發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)。隨著它的發(fā)現(xiàn)，關(guān)于TGF -β在協(xié)調(diào)促癌和抑癌性質(zhì)，促炎和抗炎作用，或者促纖維蛋白原和抗纖維蛋白原性質(zhì)之間的平衡中的作用，出現(xiàn)了很多的熱點和爭論。研究者在此描述了來自兩個家族的三個個體，他們在TGFB1基因中具有雙等位基因功能缺失突變，他們表現(xiàn)為嚴(yán)重的嬰兒炎性腸病( IBD )和與癲癇、腦萎縮和后白質(zhì)腦病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)( CNS )疾病。突變的TGF -β1等位基因編碼的蛋白質(zhì)的特征是TGF -β1 - LAP復(fù)合物的分泌、功能或穩(wěn)定性受損，這提示TGF -β1的生物利用度受到干擾。本研究表明，TGF -β1在人類腸道免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中具有重要而非冗余的作用。

（四）

A gain-of-function mutation in the CLCN2chloride channel gene causes primary aldosteronism

CLCN2氯離子通道基因中的功能獲得性突變導(dǎo)致原發(fā)性醛固酮增多癥

原發(fā)性醛固酮增多癥是一種最常見的和臨床可治愈的繼發(fā)性動脈高血壓。我們對多名早發(fā)型原發(fā)性醛固酮增多癥患者進行了全外顯子測序。其中，我們在一名9歲時被確診的患者中檢測到CLCN2基因存在一種de novo雜合性突變c.71G> A / p.Gly24Asp，該基因主要編碼電壓門控型ClC-2氯通道。Clcn2 - / - 小鼠腎上腺切片的腎小球細胞膜片鉗分析顯示，該細胞的超極化激活的Cl-電流被阻斷。 p.Gly24Asp變體位于一個非常保守的'失活域'中，破壞了ClC-2的電壓和時間依賴性門控作用，并強烈增了加靜息電位下的Cl-電導(dǎo)。在腎上腺皮質(zhì)細胞中的ClC-2Asp24過表達，增加了醛固酮合酶的生成和醛固酮產(chǎn)生。我們的數(shù)據(jù)表明CLCN2突變可以導(dǎo)致原發(fā)性醛固酮增多癥。這一結(jié)果強調(diào)了氯化物在醛固酮生物合成中的重要作用，并將ClC-2鑒定為休眠腎小球細胞的最前端的氯離子導(dǎo)體。

（五）

Meta-analysis of genome-wide association studies for cattle stature identifies common genes that regulate body size in mammals

牛身高全基因組關(guān)聯(lián)研究的meta分析確定了調(diào)節(jié)哺乳動物體型的常見基因

人的身高會受許多微效的多態(tài)性影響。相比之下，狗的變異則被認(rèn)為主要是由于少數(shù)基因的變異造成的。在這里，研究人員使用牛的數(shù)據(jù)來比較身高與人和狗的遺傳結(jié)構(gòu)差別。本實驗用來自17個群體的58265頭牛進行了身高的meta分析，其中包括2540萬個估算的全基因組序列變體。結(jié)果表明，牛身高的遺傳結(jié)構(gòu)與人相似，163個顯著相關(guān)基因組區(qū)域的前序變異最多解釋了13.8 %的表型變異。這些變異大多是非編碼的，包括表達數(shù)量性狀基因座( eQTLs )和ChIP-seq峰區(qū)的變異。身高與人和狗的基因座存在顯著的重疊，這表明哺乳動物體內(nèi)有一組共同的基因調(diào)節(jié)著體型。

（六）

Wheat receptor-kinase-like protein Stb6 controls gene-for-gene resistance to fungal pathogen Zymoseptoria tritici

小麥類受體激酶蛋白Stb6控制對病原菌Zymoseptoria tritici的基因?qū)蚩剐?/span>

快速進化的抗病基因是植物抵御病原物最成功策略之一。在基因?qū)虻年P(guān)系中，大多數(shù)克隆的抗病基因編碼了細胞內(nèi)核苷酸結(jié)合富含亮氨酸的重復(fù)蛋白( NLRs )，可以識別病原體分泌的無毒( Avr )效應(yīng)物，并將信號傳送到宿主細胞質(zhì)中。這一過程通常會引發(fā)局部過敏反應(yīng)，從而阻礙疾病的進一步發(fā)展。本文利用圖位克隆方法，報道了小麥的Stb6基因，證明其編碼保守的細胞壁相關(guān)受體激酶，用來檢測質(zhì)外體效應(yīng)子的存在，并賦予病原體非過敏反應(yīng)的抗性。本報告證明了這類蛋白在植物中控制了基因?qū)蚩共?/span>性。此外，Stb6是目前所知的第一個克隆的抗Zymoseptoria tritici的基因，Zymoseptoria tritici是一種小麥重要的葉面真菌病原體，可引起小麥黑脛病，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟損失。

（七）

Common schizophrenia alleles are enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection

常見的精神分裂癥易感等位基因多位于突變不能耐受的基因和存在強背景選擇的地區(qū)

 

精神分裂癥是一種致殘性精神疾病，通常導(dǎo)致生活質(zhì)量低下和壽命縮短。雖然目前已經(jīng)有大規(guī)模的基因組研究，但由于我們對其潛在生物學(xué)知識了解有限，目前仍缺乏能夠改進治療結(jié)果的進展。本研中究，我們報告了一項全新的精神分裂癥全基因組關(guān)聯(lián)研究（11,260例患者和24,542例對照），通過對現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行meta分析，我們確定了145個相關(guān)基因座，其中50個為新發(fā)現(xiàn)的位點。通過整合基因組精細定位與腦表達和染色體構(gòu)象數(shù)據(jù)，我們確定了33個位點內(nèi)的候選致病基因。我們還首次提示，常見變異聯(lián)合信號在處于強烈選擇壓力下的基因中高度富集。這些研究結(jié)果為精神分裂癥的生物學(xué)和遺傳結(jié)構(gòu)提供了新的見解，突出了突變不耐受基因的重要性，并提出了一種常見的風(fēng)險變異在人群中持續(xù)存在的機制。

 

（八）

 

Genome-wide mapping of global-to-local genetic effects on human facial shape

人類面部形狀的全局到局部遺傳效應(yīng)的全基因組圖譜

對復(fù)雜的多部分特征(如人臉)的全基因組關(guān)聯(lián)掃描通常使用預(yù)選的表型測量。在這里，研究者報告了一個允許開放式描述面部變化，同時保持統(tǒng)計能力的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，在2329名歐洲血統(tǒng)的樣本中，研究者鑒定了38個基因座，其中15個基因座在獨立的歐洲樣本( n = 1719 )中得到驗證。四個位點是全新的，其他位點已在文獻中有所報道。所有15個重復(fù)基因座都突出了面部形狀的全局到局部遺傳效應(yīng)的獨特模式，并顯示了對人顱神經(jīng)嵴細胞中活性染色質(zhì)元素的富集，暗示了對面部變異的早期發(fā)育起源特征的成功捕獲。這些結(jié)果在對面部遺傳和其他復(fù)雜形態(tài)性狀的研究中具有一定的指導(dǎo)意義。

 

（九）

 

Evolutionary analysis indicates that DNA alkylation damage is a byproduct of cytosine DNA methyltransferase activity

進化分析揭示DNA烷基化損傷是胞嘧啶DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性的副產(chǎn)物

胞嘧啶5位甲基化（5meC）是真核生物的一個重要表觀遺傳標(biāo)記。一旦被引入后，5meC可以通過DNA復(fù)制來維持DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。盡管DNA甲基化途徑起源古老，但動物之間差異很大，因此5meC要么局限于轉(zhuǎn)錄基因，要么在幾個譜系中完全缺失。本研究使用比較表基因組學(xué)來研究DNA甲基化的進化。雖然線蟲模型Caenorhabditis elegans缺乏DNA甲基化，但更多的其他線蟲保留胞嘧啶DNA甲基化，多位于重復(fù)位點。本文研究者發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化與真核生物中的DNA烷基化修復(fù)酶ALKB2協(xié)同進化。此外，研究者發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶在體外和體內(nèi)均將毒性損傷的3 -甲基胞嘧啶引入DNA。烷基化損傷因此與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性具有內(nèi)在相關(guān)，這可能促使許多物種DNA甲基化的丟失。