【昊閱讀】Nature Genetics 2018年1月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2018-01-18來(lái)源：天昊生物

（一）

Association analysis in over 329,000 individuals identifies 116 independent variants influencing neuroticism

329000多人的關(guān)聯(lián)分析確定了影響神經(jīng)質(zhì)的116個(gè)獨(dú)立變異

神經(jīng)質(zhì)是一種具有負(fù)面情緒特征（如焦慮和內(nèi)疚）的相對(duì)穩(wěn)定的人格特質(zhì)，基于雙胞胎研究得到的遺傳力在30%到50%之間，基于SNP研究得到的遺傳力在6%到15%之間。神經(jīng)質(zhì)患者與較差的心理和身體健康狀況相關(guān)，導(dǎo)致很高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。神經(jīng)質(zhì)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了11個(gè)相關(guān)的遺傳位點(diǎn)。本研究對(duì)329821英國(guó)生物庫(kù)的神經(jīng)質(zhì)參與者的GWAS研究發(fā)現(xiàn)了116個(gè)重要的獨(dú)立位點(diǎn)，這些遺傳信號(hào)在的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生和分化途徑中富集，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)與抑郁癥狀、主觀幸福感和其他精神狀況存在很大相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)極大地促進(jìn)了對(duì)神經(jīng)質(zhì)及其與抑郁癥聯(lián)系的理解。

（二）

Hidden genetic variation shapes the structure of functional elements in Drosophila

隱秘的遺傳變異塑造果蠅功能原件的結(jié)構(gòu)

突變的增加、減少，基因組結(jié)構(gòu)的重排或者其他變化往往會(huì)影響表型，雖然它們會(huì)被大量暫時(shí)性片段化的情況所掩蓋。為了發(fā)現(xiàn)這些突變，研究者對(duì)黑腹果蠅進(jìn)行了全新的測(cè)序及組裝，獲得了一個(gè)新的果蠅參考基因組。通過(guò)將這一新的基因組與現(xiàn)有果蠅基因組相比較，研究者構(gòu)建了一個(gè)更高分辨率的結(jié)構(gòu)變異圖，并確定了發(fā)現(xiàn)了很多隱秘的遺傳變異，其中許多變異可能造成了表型變異，包括串聯(lián)重復(fù)序列和轉(zhuǎn)座子插入放大，可以增強(qiáng)尼古丁解毒相關(guān)基因的表達(dá)。這些重要的遺傳變異的發(fā)現(xiàn)表明了高質(zhì)量的參考基因組對(duì)表型的破譯至關(guān)重要。

（三）

Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity

體重指數(shù)相關(guān)改變蛋白的變異與控制肥胖能量攝入和消耗途徑有關(guān)

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn) 250多個(gè)體重指數(shù)（BMI）位點(diǎn)，提示BMI與神經(jīng)生物學(xué)途徑相關(guān)。大多數(shù)GWAS位點(diǎn)代表了常見(jiàn)的非編碼變異集合，而要精確定位致病基因仍然具有挑戰(zhàn)性。在這里，研究人員結(jié)合718734個(gè)人的數(shù)據(jù)來(lái)發(fā)現(xiàn)與BMI相關(guān)聯(lián)的罕見(jiàn)的低頻（次要等位基因頻率（MAF）＜5%）編碼的變異。研究者確定了13個(gè)基因中的14個(gè)編碼變異，其中8個(gè)變異基因在人類(lèi)肥胖研究中為新發(fā)現(xiàn)的，2個(gè)變異以前在極端肥胖中觀測(cè)到，另外2個(gè)在GIPR中發(fā)現(xiàn)。罕見(jiàn)變異比常見(jiàn)變異的效應(yīng)要大10倍，影響最大的在MC4R突變引入的一個(gè)終止密碼子，攜帶者比非攜帶者體重要多7公斤以上?；谂cBMI相關(guān)的變異途徑分析證實(shí)了在神經(jīng)元基因中的富集，為脂肪細(xì)胞和能量消耗生物學(xué)提供了新的證據(jù)，拓寬了肥胖基因治療靶點(diǎn)的潛力。

（四）

Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks

多祖先關(guān)聯(lián)研究確定與免疫細(xì)胞增強(qiáng)子標(biāo)記共定位的新的哮喘風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)

我們通過(guò)對(duì)全世界來(lái)自不同種族人群的哮喘全基因組關(guān)聯(lián)研究（23948例哮喘病例，118538例對(duì)照）的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了五個(gè)新的哮喘位點(diǎn)，兩個(gè)已知的哮喘位點(diǎn)，建立了兩個(gè)哮喘和花粉熱合并癥的位點(diǎn)關(guān)聯(lián)，并確認(rèn)了九個(gè)已知位點(diǎn)?；诙嘈苑治鲲@示，這些位點(diǎn)與自身免疫性疾病和炎癥性疾病的遺傳變異存在很大的重疊性。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘的危險(xiǎn)基因所在處存在增強(qiáng)子標(biāo)記富集，特別是免疫細(xì)胞，提示免疫相關(guān)的基因調(diào)控機(jī)制的重要作用。

（五）

Molecular and functional variation in iPSC-derived sensory neurons

iPSC衍生的感覺(jué)神經(jīng)元的分子和功能變異

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）及其衍生細(xì)胞已經(jīng)成為模擬生物學(xué)過(guò)程的關(guān)鍵工具，特別是難以從活體供體獲得的細(xì)胞類(lèi)型。在這里，我們基于iPSC分化后形成的123個(gè)神經(jīng)元，展示了iPSC衍生神經(jīng)元調(diào)控變異的概況。與原代背根神經(jīng)節(jié)相比，基因表達(dá)培養(yǎng)細(xì)胞中更為多變，特別是與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)的基因。使用單細(xì)胞RNA測(cè)序，我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞與污染細(xì)胞的數(shù)量受分化前的iPSC培養(yǎng)條件的影響。盡管高分化誘導(dǎo)變異性，我們的等位基因特異性方法檢測(cè)到影響基因表達(dá)，染色質(zhì)可及性和RNA剪接的數(shù)千個(gè)數(shù)量性狀位點(diǎn)（QTLs）?；谶@些檢測(cè)到的QTL，我們估計(jì)使用iPSC衍生細(xì)胞的基因型研究將需要來(lái)自至少20-80個(gè)個(gè)體的細(xì)胞來(lái)檢測(cè)具有中等效應(yīng)大小的調(diào)節(jié)變異的作用。

（六）

Identification of H3K4me1-associated proteins at mammalian enhancers

在哺乳動(dòng)物增強(qiáng)子上鑒定H3K4me1相關(guān)蛋白

通過(guò)促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄，大多數(shù)增強(qiáng)子起著調(diào)節(jié)細(xì)胞類(lèi)型特異性基因表達(dá)的作用。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，處于活性狀態(tài)或primed enhancers的增強(qiáng)子通常以細(xì)胞類(lèi)型特異性組蛋白H3在賴(lài)氨酸4（H3K4me1）處的單甲基化修飾為標(biāo)記。這種組蛋白修飾是否以及如何調(diào)控哺乳動(dòng)物中增強(qiáng)子依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄程序尚不清楚。在這項(xiàng)研究中，我們用單核小體進(jìn)行了SILAC質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)，并鑒定了多個(gè)H3K4me1相關(guān)蛋白，包括許多可能參與染色質(zhì)重構(gòu)的蛋白。我們證明，H3K4me1可以在體內(nèi)增強(qiáng)染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF與增強(qiáng)體相互作用。在體外，H3K4me1標(biāo)記的核小體可以更有效地改造BAF復(fù)合物。 BAF晶體結(jié)構(gòu)成分BAF45C表明BAF45C的H3K4結(jié)合位點(diǎn)可以容納單甲基化，但不是三甲基化。我們的研究結(jié)果表明，H3K4me1通過(guò)促進(jìn)BAF復(fù)合物和其他可能的染色質(zhì)調(diào)節(jié)劑而具有活性作用。

（七）

A molecular roadmap for the emergence of early-embryonic-like cells in culture

培養(yǎng)早期胚胎樣細(xì)胞的分子路線圖

與僅產(chǎn)生胚胎組織的多能細(xì)胞不同，全能細(xì)胞可以產(chǎn)生完整的生物體，包括胚外組織。在多能胚胎干細(xì)胞（ES）培養(yǎng)物中出現(xiàn)了類(lèi)似于2-細(xì)胞期胚胎的罕見(jiàn)細(xì)胞群。這些2細(xì)胞樣細(xì)胞表現(xiàn)出全能性和更廣泛的發(fā)育可塑性分子特征。然而，它們的具體性質(zhì)和發(fā)生的過(guò)程仍然是懸而未決的問(wèn)題。本研究中，我們確定了出現(xiàn)2細(xì)胞樣細(xì)胞的中間細(xì)胞狀態(tài)和分子決定因素。通過(guò)開(kāi)發(fā)單細(xì)胞表達(dá)定量方法，我們確定了表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子ZSCAN4可以獲得一種中間細(xì)胞群，作為2細(xì)胞樣細(xì)胞的前體。通過(guò)使用小干擾RNA（siRNA）篩選，我們鑒定了2細(xì)胞樣細(xì)胞出現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)節(jié)物，包括非典型PRC1復(fù)合物PRC1.6和EP400-TIP60復(fù)合物。我們的數(shù)據(jù)揭示了從胚胎干細(xì)胞狀態(tài)向胚胎樣細(xì)胞培養(yǎng)中形成的基礎(chǔ)機(jī)制，并確定促進(jìn)這種轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵表觀遺傳途徑。

（八）

Sexual-lineage-specific DNA methylation regulates meiosis in Arabidopsis

性連鎖特異性DNA甲基化調(diào)控?cái)M南芥減數(shù)分裂

DNA甲基化調(diào)控真核生物基因表達(dá)，并在動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中廣泛地重新編程。然而，開(kāi)花植物孢子體的生命周期過(guò)程的發(fā)育中的甲基化重編程調(diào)節(jié)基因目前仍然未知。研究人員在這里報(bào)告了在擬南芥雄性連鎖的一個(gè)獨(dú)特基因靶向RNA介導(dǎo)的DNA甲基化（RdDM），可以調(diào)節(jié)在減數(shù)分裂過(guò)程基因的表達(dá)。性連鎖特異RdDM缺失導(dǎo)致MPS1（又名PRD2）基因的錯(cuò)誤拼接，從而干擾減數(shù)分裂過(guò)程。研究者的研究結(jié)果建立了一個(gè)調(diào)控范式，其中新生成的甲基化創(chuàng)造了一個(gè)細(xì)胞連鎖特異的表觀遺傳標(biāo)記來(lái)控制基因的表達(dá)，并有助于開(kāi)花植物的細(xì)胞功能的行使。

（九）

Genomic features of bacterial adaptation to plants

植物對(duì)細(xì)菌適應(yīng)性的基因組特征

植物與各種細(xì)菌密切相關(guān)。植物相關(guān)的細(xì)菌表面上進(jìn)化出了使它們適應(yīng)植物環(huán)境的基因。然而，這些基因大多是未知的，其功能也大多未研究。研究者從芥菜，楊樹(shù)和玉米根中的484個(gè)細(xì)菌進(jìn)行了基因組測(cè)序。然后比較了3837個(gè)細(xì)菌基因組來(lái)鑒定數(shù)千個(gè)與植物相關(guān)的基因集。與非植物相關(guān)細(xì)菌基因組相比，植物相關(guān)細(xì)菌基因組涉及更多的是碳水化合物代謝功能基因和較少的移動(dòng)元件。研究者通過(guò)兩組植物相關(guān)基因的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了候選基因：一組涉及植物定植，另一組涉及細(xì)菌之間的競(jìng)爭(zhēng)。研究者還確定了64個(gè)可能模仿植物的植物相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，一些與植物相關(guān)的真菌和卵菌類(lèi)似。這項(xiàng)工作擴(kuò)展了基于植物的基因組–微生物相互作用的理解，為高效可持續(xù)農(nóng)業(yè)中的微生物工程提供潛在指導(dǎo)。

（十）

 

Annotation-free quantification of RNA splicing using LeafCutter

用LeafCutter進(jìn)行無(wú)注釋定量RNA剪接分析

mRNA前體內(nèi)含子的切除是mRNA加工過(guò)程中必不可少的一步。研究者開(kāi)發(fā)了LeafCutter工具來(lái)研究樣本和群體變化中的內(nèi)含子剪接。LeafCutter工具可以從從短read RNA-Seq數(shù)據(jù)中識(shí)別可變剪接高復(fù)雜度的事件。本研究的方法不需要注釋的轉(zhuǎn)錄和規(guī)避了由估計(jì)相對(duì)異構(gòu)體或外顯子中的復(fù)雜的剪接事件帶來(lái)的挑戰(zhàn)。LeafCutter工具可以用來(lái)檢測(cè)樣本組之間差異剪接和定位拼接數(shù)量性狀位點(diǎn)（sQTLs）。與現(xiàn)在常用的方法相比，本研究的方法可以鑒定更多的sQTLs（約1.4–2.1倍），其中許多幫助研究者對(duì)分子影響的疾病相關(guān)變異進(jìn)行分析。通過(guò)LeafCutter定量的內(nèi)含子和40復(fù)雜性狀之間的轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)，使得僅僅通過(guò)基因表達(dá)水平的檢測(cè)得到的疾病關(guān)聯(lián)基因數(shù)量要高出約2.1倍。可以說(shuō)LeafCutter是一個(gè)速度快，可擴(kuò)展性強(qiáng)，易于使用的線上分析工具。