【昊閱讀】疾病關聯(lián)位點—Nature子刊全新文章證明部分位點與DNA甲基化組的改變緊密相關

發(fā)稿時間：2018-01-10來源：天昊生物

 尋找與疾病有關的基因位點是醫(yī)學研究的一個主要焦點，因為它可能揭示疾病發(fā)生的生理學分子機制。全基因組關聯(lián)研究（GWAS）已成功確定數(shù)千個與人類疾病和表型相關的常見變異位點。然而，連鎖不平衡（LD），覆蓋度不全和功能注釋不完全，使得目前難以建立統(tǒng)計陽性位點和表型之間明確的因果關系。隨著我們對基因組的了解原來越多，研究者開始探討這些疾病有關的位點是否和組織特異性功能指標或表觀遺傳標記有關，例如是否處于DNA酶I超敏性位點，是否影響組蛋白修飾和是否是DNA甲基化變異等。這種探討，將使得GWAS研究成果更多的從統(tǒng)計結果走向真正的生物學機制。

2018年新年伊始，Nature子刊在線發(fā)表了題為Obligatory and facilitative allelic variation in the DNA methylome within common disease-associated loci的文章。結合3,128例樣本的外周血甲基化組數(shù)據(jù)，作者探討了GWAS數(shù)據(jù)庫中SNP位點與甲基化組數(shù)據(jù)的相關性。這篇文章提示我們，想去解析關聯(lián)研究中的陽性位點，探究其對甲基化的改變可能是最簡單的研究思路。

文章題目：Obligatory and facilitative allelic variation in the DNA methylome within common diseaseassociated loci

發(fā)表時間：2018年1月2日

發(fā)表雜志：nature communications

影響因子：12.124

研究背景

表觀遺傳變異與基因組序列的關系主要可以分為三個主要類別：不受遺傳變異的影響--“pure”，基因多態(tài)性可導致改變--“facilitated”, 序列變異直接預測表觀遺傳狀態(tài)，則為“obligatory”。因此，了解遺傳變異如何引發(fā)表觀遺傳組的改變以及這種改變對表達的影響，將大大增加我們對遺傳如何調(diào)節(jié)健康和疾病的認識。

研究方法

● 樣本：1DISC (n = 895), 2FOLL (n = 1343) and 3REPL (n = 890)；
● 甲基化組數(shù)據(jù)：外周血MeDIP-seq甲基化水平測序數(shù)據(jù)；
● GWAS-SNP:NHGRI-EBI GWAS catalogue來源的8093個位點，最終可劃分為2709個連鎖不平衡區(qū)塊LD-block（約占基因組的22.1%）；
● 對于2709個LD block，分析風險單倍型和非風險單倍型的甲基化程度差異，定義為HSM分析（單倍型特異性甲基化）；
● 基于ENCODE數(shù)據(jù)分析組織特異性的DNaseI超敏位點與HSM重疊情況；
● DNA甲基化芯片數(shù)據(jù)驗證；
●分析SNP參與的等位基因特異性DNaseI超敏位點差異；

研究結果

◆ 基于三組外周血甲基化組數(shù)據(jù)，確定了三組數(shù)據(jù)均一致的7173 個HSM peaks；

◆ HSMpeak區(qū)表現(xiàn)出基因組變異富集（上圖，常見SNP屬于other紅色區(qū)塊）；

◆HSM peak區(qū)域有更多CpG位點和CpG-SNP密度:HSM peaks (6.60 SNPs/kb) V.S. GWAS SNP LD block regions (3.91 SNPs/kb, Fisher’s exact p <2.2 × 10-16)；

◆ HSM peak的DNaseI超敏位點富集不是血液組織特異的，實際上，ENCODE數(shù)據(jù)庫的125個組織類型，有99個都表現(xiàn)出了HSMpeak區(qū)域的超敏位點富集(79.2%, χ2p <0.05)；

◆ 通過對比MeDIP-seq和甲基化芯片檢測的結果，作者提出芯片數(shù)據(jù)要特別注意探針重疊SNP區(qū)域?qū)Y果的影響；

研究結論

通過結合DNA甲基化組數(shù)據(jù)和GWAS-SNP數(shù)據(jù)以及LD信息，作者確定了7173個單體型特異性甲基化（HSM）峰。本分析是基于目前最大的外周血全基因組DNA甲基化數(shù)據(jù)集。本研究結果確定GWAS陽性位點多處于豐富功能區(qū)域，例如增強子區(qū)域，DHS和等位基因特異性的CTCF區(qū)，說明它們可能通過調(diào)控作用發(fā)揮致病作用的潛力。

關于天昊

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