【昊閱讀】Nature Genetics 12月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2017-12-26來源：天昊生物

Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers - pp1693 – 1704

共同發(fā)生的遺傳變化對晚期EGFR突變肺癌進(jìn)化和臨床影響

現(xiàn)代癌癥治療廣泛采取的方法是識別單一的致癌驅(qū)動基因并針對其突變蛋白產(chǎn)物設(shè)計靶向藥物（例如，EGFR抑制劑治療EGFR突變型肺癌）。然而，遺傳驅(qū)動的靶向治療抗性限制了患者的生存。通過對1122個EGFR突變的肺癌cfDNA樣本遺傳分析和七個縱向收集的EGFR突變肺癌患者標(biāo)本全外分析，我們確定了目前在大多數(shù)晚期EGFR突變肺癌中關(guān)鍵的共同發(fā)生的突變。我們發(fā)現(xiàn)的新途徑限制了對EGFR抑制劑的反應(yīng)，包括WNT/β-catenin改變和細(xì)胞周期基因（CDK4和CDK6）突變。腫瘤基因組的復(fù)雜性隨著EGFR抑制劑治療而增加，在CTNNB1和PIK3CA中發(fā)生共改變，這表明它們之間在協(xié)同促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移或限制EGFR抑制劑反應(yīng)方面非冗余的功能。這項研究要求重新審視目前流行的單一基因驅(qū)動癌基因觀點(diǎn)，需要將臨床結(jié)果與晚期EGFR突變肺癌患者共同發(fā)生的基因改變聯(lián)系起來。

Exome chip meta-analysis identifies novel loci and East Asian–specific coding variants that contribute to lipid levels and coronary artery disease -pp1722 – 1730

外顯子組芯片薈萃分析確定有助血脂水平與冠狀動脈疾病新的位點(diǎn)和東亞特殊編碼變異

大多數(shù)全基因組關(guān)聯(lián)研究都是針對歐洲個體的，盡管大多數(shù)人類的遺傳變異只在非歐洲樣本中見到。為了尋找新的與血脂水平相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，闡明先前確定的脂質(zhì)位點(diǎn)的作用機(jī)制，研究者利用外顯子芯片檢測47532東亞個人編碼蛋白的遺傳變異。研究者在41個位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)了255個具有意義的變異，包括3個新位點(diǎn)和14個東亞特定編碼關(guān)聯(lián)變異。在包括300000個歐洲樣本在內(nèi)的薈萃分析中，研究者發(fā)現(xiàn)了另外九個新位點(diǎn)。在東亞和歐洲，有十六個蛋白質(zhì)變異基因被識別，它們很可能是功能基因。研究者的數(shù)據(jù)表明，大部分與脂類相關(guān)的低頻或稀有變異是人群特異的，對不同祖先遺傳數(shù)據(jù)的考察有助于關(guān)聯(lián)位點(diǎn)功能基因的鑒定。

A quantitative genetic framework highlights the role of epistatic effects for grain-yield heterosis in bread wheat -pp1741 – 1746

小麥籽粒產(chǎn)量雜種優(yōu)勢定量遺傳分析框架聚焦上位效應(yīng)作用

提高小麥產(chǎn)量是為日益增長的人口提供充足的糧食的一個關(guān)鍵的全球性挑戰(zhàn)。小麥產(chǎn)量可利用雜種優(yōu)勢得以提高。在這里，研究者提出了一個定制的數(shù)量遺傳分析框架，用來研究不同親本組合在雜交群體中雜種優(yōu)勢的遺傳基礎(chǔ)。研究者將此框架應(yīng)用于冬小麥的一個數(shù)據(jù)集。在11個環(huán)境條件下對1604個雜交種及其135個親本優(yōu)良品系產(chǎn)量進(jìn)行了評價，平均雜種優(yōu)于親本可達(dá)10%，約占15年的小麥育種進(jìn)展，從而進(jìn)一步證實雜交小麥育種中的巨大潛力。利用所建立的數(shù)量遺傳框架進(jìn)行的全基因組預(yù)測和關(guān)聯(lián)作圖表明，顯性效應(yīng)對小麥籽粒產(chǎn)量雜種優(yōu)勢的影響要小于上位效應(yīng)。

Predicting causal variants affecting expression by using whole-genome sequencing and RNA-seq from multiple human tissues -pp1747 – 1751

應(yīng)用全基因組測序和多組織RNA-seq序列預(yù)測影響表達(dá)的變異

遺傳關(guān)聯(lián)定位得到表型和基因組區(qū)域之間的統(tǒng)計聯(lián)系，但確定因果變異仍然很困難。全基因組測序（WGS）有助提供所有遺傳變異的完整的信息，但在經(jīng)濟(jì)上花費(fèi)很大。研究者進(jìn)行了表達(dá)數(shù)量性狀座位（eQTLs）和WGS及RNA-seq測序關(guān)聯(lián)定位，發(fā)現(xiàn)WGS得到的及其顯著的eQTL變異更可能是致病變異。研究者通過模擬推導(dǎo)了因果變量的性質(zhì)，并用它們來開發(fā)一種識別可能的因果SNPs的方法。研究者根據(jù)組織和實驗估計約有25%-70%的因果變異位于開放染色質(zhì)區(qū)域。最后，研究者確定了一批高可信度因果變異，表明這些在GWAS關(guān)聯(lián)分析中比其他eQTLs更多富集，其中，研究者發(fā)現(xiàn)了65個與GWAS性狀關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，為得到功能驗證的基因表達(dá)復(fù)雜性狀提供了實例。

Shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology -pp1752 – 1757

哮喘、花粉熱和濕疹具有共同的遺傳來源

哮喘、花粉熱（或過敏性鼻炎）和濕疹（或特異反應(yīng)性皮炎）經(jīng)常在個體身上同時發(fā)生，部分原因是它們具有共同的遺傳來源。為了鑒定這些共同的遺傳變異，研究者對具有至少一種上述廣泛過敏性疾病表型的個體進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS；n = 360838）。最終，研究者發(fā)現(xiàn)136個獨(dú)立的風(fēng)險變異，其中的73個尚未報道過，暗示了附近的132個基因可能與過敏性疾病有關(guān)。疾病特異性作用變異位點(diǎn)只檢測到6個，這也證實了大多數(shù)位點(diǎn)具有共有的風(fēng)險因素。組織特異性遺傳和生物過程富集分析表明共有的風(fēng)險變異影響了淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。6個目標(biāo)基因為藥物重新定位提供了機(jī)會，36個基因CpG甲基化可以作為獨(dú)立遺傳效應(yīng)影響轉(zhuǎn)錄。哮喘、花粉熱和濕疹因為共享大量遺傳風(fēng)險變異，造成免疫相關(guān)基因表達(dá)失調(diào)，最終產(chǎn)生了疾病的部分共存現(xiàn)象。

Exome-wide association study of plasma lipids in >300,000 individuals-pp1758 – 1766

大于300000個人血脂的全外顯子關(guān)聯(lián)研究

研究者利用全外芯片在> 300000名參與者（重復(fù)>280000名）中對變異進(jìn)行篩選，確定了與總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），和/或甘油三酯（TG）顯著關(guān)聯(lián)的250個位點(diǎn)的444個獨(dú)立變異。利用小鼠實驗對兩個位點(diǎn)（JAK2和A1CF）分析顯示血脂變化與人類的數(shù)據(jù)一致。研究者還發(fā)現(xiàn)：（i）β-地中海貧血攜帶者表現(xiàn)出較低的TC及較少患冠狀動脈疾?。?/span>CAD）；（ii）排除膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白位點(diǎn)外，沒有血漿HDL-C和年齡相關(guān)黃斑退化風(fēng)險之間的可預(yù)測關(guān)系；（iii）只有部分較低LDL-C可能與2型糖尿病的風(fēng)險（T2D）增高有關(guān)；（iv）通過對較高脂肪肝、高糖尿病和低CAD的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，低TG的等位基因參與肝高TG脂蛋白的等位基因（TM6SF2和PNPLA3）的生成，而低TG的等位基因參與外周脂肪分解基因（LPL和ANGPTL4）對脂肪肝沒有影響，但能降低對糖尿病和冠心病患病風(fēng)險。

Identification of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative breast cancer -pp1767 – 1778

與雌激素受體陰性乳腺癌患病風(fēng)險相關(guān)十種變異的鑒定

大部分乳腺癌風(fēng)險位點(diǎn)主要來源于雌激素受體（ER）陽性疾病的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。研究者通過對歐洲起源的21468 例ER陰性患者和100594例對照，并結(jié)合18908例 BRCA1基因突變攜帶者（9414例乳腺癌患者）的GWAS研究，研究者確定了獨(dú)立關(guān)聯(lián)的九個新位點(diǎn)變異。研究者重復(fù)得到11個中的10個之前報道的ER陰性病或BRCA1突變攜帶位點(diǎn)，與其他研究獲得的105個ER陰性病易感性變異結(jié)果一致。這125個變異大約解釋了這種乳腺癌亞型家族患病風(fēng)險的16%。ER陰性乳腺癌風(fēng)險與BRCA1突變攜帶者乳腺癌風(fēng)險之間存在高度的遺傳相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)有助于提高風(fēng)險預(yù)測，并有助于進(jìn)一步精細(xì)定位和功能研究，以更好地認(rèn)識雌激素受體陰性乳腺癌的生物學(xué)基礎(chǔ)。

Covariate selection for association screening in multiphenotype genetic studies -pp1789 – 1795

多表型遺傳研究關(guān)聯(lián)篩選的協(xié)變量選擇

對大數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)檢驗面臨多重比較的問題，其中真正的信號很難從所有關(guān)聯(lián)查詢的背景信號中檢測出來。這種困難在人類遺傳關(guān)聯(lián)研究中尤為突出，因為其中表型差別常常由大量效應(yīng)很小的變異所驅(qū)動。目前提高識別這些弱關(guān)聯(lián)能力的策略包括采用標(biāo)準(zhǔn)邊際統(tǒng)計方法和增加研究樣本量。這種方法雖然可以成功，但它不能充分利用當(dāng)代隊列人群收集到的共享的多種表型之間的環(huán)境和遺傳信息。在這里，研究者開發(fā)了多表型研究的協(xié)變量（CMS）方法，利用它可以在同一樣品測量相關(guān)表型時提高關(guān)聯(lián)能力。研究者對后續(xù)真實和模擬數(shù)據(jù)的分析提供了直接證據(jù)，表明相關(guān)表型可以用來得到同樣大小樣品量兩倍的效能。