昊閱讀Nature Medicine: 1q21.3染色體拷貝數(shù)擴增是乳腺癌復發(fā)關鍵標記物

發(fā)稿時間：2017-11-30來源：天昊生物

摘要：近日研究發(fā)現(xiàn)1q21.3染色體拷貝數(shù)擴增乳腺細胞具有腫瘤起始細胞特征，與乳腺癌復發(fā)密切相關。

近日，來自新加坡基因研究院、暨南大學的研究人員在《Nature Medicine》期刊發(fā)表了題為“Chromosome 1q21.3 amplification is a trackable biomarker and actionable target for breast cancer recurrence”的文章，揭示了1q21.3染色體拷貝數(shù)擴增的乳腺細胞具有腫瘤起始細胞特征，與乳腺癌復發(fā)密切相關，提示1q21.3擴增可以作為追蹤腫瘤的重要生物標志物，也是乳腺癌治療的可能靶點。

今天小編就和大家來一起學習這篇文章，希望能為大家的課題研究帶來新的研究思路。

英文題目：Chromosome 1q21.3 amplification is a trackable biomarker and actionable target for breast cancer recurrence

中文題目：1q21.3擴增可以作為乳腺癌復發(fā)的可追蹤生物標志物，也是乳腺癌治療的可能靶點

期刊名：《Nature Medicine》

發(fā)表時間：2017-11-23

影響因子：29.886

研究背景

• 盡管乳腺癌的治療取得了頗多進展，但是仍有大量患者在治療后數(shù)年內發(fā)生復發(fā)并死于轉移。
• 腫瘤復發(fā)的分子驅動器事件尚不明確。
• 識別與腫瘤復發(fā)有關的關鍵分子，開發(fā)新的診斷和治療方案，對于改善患者的生存至關重要。
• 癌癥復發(fā)的原因之一是腫瘤異質性，由不同種群的癌細胞（稱為TICs或癌癥干細胞）引起，這些細胞是罕見的，高度侵略性的；對于常規(guī)的細胞毒性治療具有抗性。

研究方法：

• 利用整合基因組進行分析確定乳腺癌TIC相關的基因表達變化。
• 數(shù)據(jù)庫挖掘確定基因組擴增區(qū)域
• FISH，RT-PCR,ddPCR驗證基因組拷貝數(shù)變化
• 模式動物探究基因組擴增對腫瘤復發(fā)的影響
• 體內外試驗研究一個反饋環(huán)路對腫瘤復發(fā)的影響，并研究腫瘤治療藥物對反饋回路的靶向情況

研究結果

圖：TIC細胞群和普通癌組織的RNA-seq分析

• 通過對12個患者癌組織來源的TIC癌細胞群以及配對的普通癌組織進行RNAseq分析，確定了在TIC細胞群中顯著高表達的1401個基因；
• 研究者假設基因上調是由于基因拷貝數(shù)變化引起的；結合TCGA中乳腺癌的基因組變異數(shù)據(jù)，研究者分析了所有上調表達基因的拷貝數(shù)變化情況。研究者發(fā)現(xiàn)1號染色體上的86個基因組和8號染色體上的38個基因組分別在~12%和 ~16%的患者組織中表現(xiàn)基因擴增。進一步的分析提示，1號染色體的86個基因中有17個基因位于1q21.3這個集中區(qū)域。
• 結合TCGA的表達數(shù)據(jù)和生存數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)8號染色體上的38個基因擴增雖然也和基因表達上調相關，但1q21.3區(qū)域的17個基因拷貝數(shù)增加不僅和基因高表達相關，也和患者的更短生存期相關。
• 研究者結合本研究的患者數(shù)據(jù)，進一步確定攜帶1q21.3區(qū)域17個基因拷貝數(shù)擴增的患者復發(fā)后生存期更短（不考慮患者的ER型）。
• 在一個67例患者的獨立驗證組中，研究者采用RT-PCR檢測了1q21.3區(qū)域S100A8這個基因的拷貝數(shù)情況，結果有11例原發(fā)乳腺癌患者存在這一基因的拷貝數(shù)擴增，且攜帶擴增的患者總生存率顯著低于未攜帶者，死亡率也高于未攜帶者。

圖：FISH檢測結果表明TIC細胞群表現(xiàn)出顯著的1q21.3區(qū)域擴增富集

•       通過對TIC細胞進行FISH檢測，研究者發(fā)現(xiàn)1q21.3區(qū)域表現(xiàn)出3-12個拷貝的擴增，遠遠多于對照染色體區(qū)域的擴增（1p32.3）頻率。為了更精確的檢測1q21.3區(qū)域擴增，研究者通過ddPCR技術檢測了7對患者的TIC細胞群和腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)TIC細胞群的表現(xiàn)出顯著的1q21.3區(qū)域擴增富集。

圖：擴增在原發(fā)性腫瘤中出現(xiàn)的幾率最多為10-30％的，但在反復復發(fā)腫瘤中出現(xiàn)的幾率高達70％

• l 結合樣本的復發(fā)情況，研究者確定無論是哪種乳腺癌亞型，這種擴增在原發(fā)性腫瘤中出現(xiàn)的幾率最多為10-30％的，但在反復復發(fā)腫瘤中出現(xiàn)的幾率高達70％。
• 三陰乳腺癌模型小鼠實驗表明1q21.3區(qū)域擴增小鼠具有更高的腫瘤復發(fā)水平。
• 研究人員進一步發(fā)現(xiàn)血液無細胞DNA（cfDNA）的該區(qū)域擴增與乳腺癌患者早期復發(fā)密切相關，同時也可以用于跟蹤腫瘤是否對化療出現(xiàn)耐藥性。
• 1q21.3區(qū)域包含有S100A基因家族的17個成員，其中部分基因已經(jīng)證明和乳腺癌的進展有關。其中S100A7，S100A8和S100A9（S100A7 / 8/9）可以與IL-1受體相關激酶1（IRAK1）建立一種反饋環(huán)路，驅動腫瘤的生長。但這種功能性環(huán)路可以被小分子激酶抑制劑pacritinib干擾，導致1q21.3擴增乳腺腫瘤生長首先受到破壞。

研究結論

1q21.3擴增與相關的S100A7/8/9-IRAK1反饋環(huán)路，是乳腺癌復發(fā)的關鍵驅動分子機制；該分子驅動機制也是乳腺癌治療的可能靶點。