Nature News：人類基因組中，研究者最愛的基因TOP10大揭秘

發(fā)稿時間：2017-11-29來源：天昊生物

11月22日，Nature News發(fā)布了一篇有關(guān)數(shù)據(jù)挖掘的有趣的文章。

Peter Kerpedjiev是一位軟件工程師，但受過一些生物信息學(xué)方面的培訓(xùn)。在他攻讀博士學(xué)位期間，因為需要一個遺傳學(xué)速成課程，Kerpedjiev便好奇一個問題“如果我想和遺傳學(xué)專業(yè)的人有一場看起來自己特別專業(yè)的對話，我需要了解哪些基因？”。

出于軟件工程師對數(shù)據(jù)的敏感性，Peter立即想到了Pubmed這一龐大的數(shù)據(jù)庫。從2002年開始，美國國家醫(yī)學(xué)圖書館（NLM）一直在對PubMed數(shù)據(jù)庫中的文章進行信息標(biāo)記。Kerpedjiev提取了所有標(biāo)記為描述基因或其編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，功能或位置的論文，進行了一些有趣的可視化信息展示。

• TOP10基因

          通過記錄排序，Kerpedjiev整理出如下的榜單—人類基因組被研究最多的基因Top10。

這個名單的榜首，他發(fā)現(xiàn)是一個叫TP53的基因。三年前，Kerpedjiev首先做了有關(guān)TP53的分析，他發(fā)現(xiàn)研究人員在約6600份論文中仔細研究了TP53基因或其編碼蛋白p53?，F(xiàn)在，這個數(shù)字已經(jīng)達到了8,500個左右。平均來看，每天就有兩篇描述TP53基礎(chǔ)生物學(xué)新細節(jié)的論文發(fā)表。當(dāng)然，這個基因成為榜首對生物學(xué)家來說都在意料之中。該基因是一種腫瘤抑制因子，被廣泛稱為“基因組的守護者”。它在大約一半的人類癌癥中突變。馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥遺傳學(xué)家Bert Vogelstein說：“這個榜單揭示了它的持久力。他說，在癌癥中，“沒有更重要的基因”。

但再讓我們看看榜單里其它基因的功能，就有很多意料之外的出現(xiàn)了。Kerpedjiev現(xiàn)在是馬薩諸塞州波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）研究基因組數(shù)據(jù)可視化的博士后，他也說：“這個列表令人驚訝，有些基因是可以預(yù)測的，有些基因則完全出乎意料。

在人類基因組中大約有20,000個蛋白質(zhì)編碼基因，而其中100個就占據(jù)了NLM標(biāo)記的四分之一以上的論文。這意味著，很多基因都是被冷漠對待的。英國劍橋大學(xué)（University of Cambridge）的科學(xué)史家海倫·安妮·庫里（Helen Anne Curry）表示：“這揭示了我們不了解還有很多，因為我們不去研究它。

• 基因研究界的“時尚風(fēng)潮”

1. 不同時期，有不同的基因引領(lǐng)“潮流”。20世紀(jì)80年代，血紅蛋白（haemoglobin）的編碼基因是血液疾病，遺傳學(xué)會議的討論熱點。但隨著研究人員掌握測序和操作DNA的新技術(shù)，他們開始轉(zhuǎn)向其他基因和疾病，其中包括當(dāng)時主要見于男同性戀者的一種神秘感染疾病。

2. 在1983年發(fā)現(xiàn)艾滋病毒是艾滋病的原因之前，臨床免疫學(xué)家，例如大衛(wèi)·克拉茨曼（David Klatzmann）就表示：“我對這些患者沒有T4細胞感到震驚”。他在細胞培養(yǎng)實驗中發(fā)現(xiàn)，HIV似乎選擇性地感染和破壞這些細胞，但問題是：病毒是如何進入細胞的？Klatzmann推斷，免疫學(xué)家用來定義這組細胞的表面蛋白（后來稱為CD4）也可以作為HIV進入細胞的受體。后來證明，他的推斷是正確的。在后續(xù)三年內(nèi)，CD4是生物醫(yī)學(xué)文獻中的出現(xiàn)頻率最高基因。它從1987年到1996年一直保持這樣的狀態(tài)，這個時期占了NLM所有標(biāo)簽的1-2％。

3. 九十年代初，TP53已經(jīng)開始登上歷史舞臺。但在它爬到人類基因階梯頂端之前的幾年時間，一種名為GRB2的鮮為人知的基因卻是研究的焦點。當(dāng)時，研究人員開始確定與細胞通訊有關(guān)的特定蛋白質(zhì)的相互作用。由于細胞生物學(xué)家Tony Pawson的開創(chuàng)性工作，科學(xué)家們知道一些小的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)含有一個稱為SH2的模塊，它可以與細胞表面的活化蛋白質(zhì)結(jié)合并將信號傳遞給細胞核。1992年，位于康涅狄格州紐黑文的耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)家約瑟夫·施萊辛格（Joseph Schlessinger）指出，由GRB2  - 生長因子受體結(jié)合蛋白2編碼的蛋白質(zhì)就是這個接力點。它包含一個SH2模塊以及兩個激活參與細胞生長和存活的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域。“這是一個分子媒介，”施萊辛格說。GRB2之所以受人關(guān)注，部分是因為GRB2“是信號傳導(dǎo)級聯(lián)的兩個部分之間的第一個物理連接”，加州圣地亞哥州立大學(xué)的生物化學(xué)家Peter van der Geer說。此外，“它涉及細胞調(diào)控的許多不同方面”。但在TOP10基因中，GRB2又是一個異常值。這不是疾病的直接原因;也不是藥物靶點，這也許可以解釋為什么它在“火爆期”是短暫的。泰晤士報卡羅林斯卡研究所（Karolinska Institute），皮埃爾和瑪麗居里大學(xué)（Pierre and Marie Curie University）的TP53長期研究員Thierry Soussi說：“一些冉冉升起的新星因為沒有臨床價值而快速倒下。具有持久力的基因通常表現(xiàn)出吸引資助機構(gòu)支持的治療潛力。Soussi說?！盎虻闹匾耘c其臨床價值有關(guān)，這顯而易見”。

4. 1979年已經(jīng)確定了TP53基因編碼p53。然而，TP53在2000年左右才成為研究最多的基因。它與許多主宰生物學(xué)研究的基因一樣，在最初的發(fā)現(xiàn)之后并沒有得到正確的理解。起初，癌癥研究界把它誤認(rèn)為癌基因 - 當(dāng)癌癥突變時，它驅(qū)動了癌癥的發(fā)展。直到1989年Vogelstein實驗室的研究生Suzanne Baker才發(fā)現(xiàn)，它實際上是一種抑癌劑。

5. 人類對癌癥的研究也使得TNF基因獲得了亞軍，成為即TP53之后最受關(guān)注的人類基因之一，在NLM數(shù)據(jù)中有超過5,300次被引用（參見“Top基因”）。它編碼一種蛋白質(zhì) - 腫瘤壞死因子 - 因其能殺死癌細胞而于1975年命名。但是抗癌作用并不是TNF的主要功能。當(dāng)在人體中測試時，TNF蛋白的治療形式是高度毒性的。

•      其它物種的基因組明星基因

美國國家醫(yī)學(xué)圖書館跟蹤了數(shù)十種物種的基因，包括小鼠，蒼蠅和其他重要的模式生物，以及病毒。從所有物種的基因來看，在過去的50年中，100個研究最多的基因中有超過三分之二是人類基因。但是，一些非人類基因也在名單上排名非?？壳啊Ｍǔ?，這些與人類健康有明確的聯(lián)系，如TP53的小鼠版本，或env，編碼參與進入細胞過程的包膜蛋白的病毒基因。

一個基因之所以比別的基因更受關(guān)注，融合了生物學(xué)，社會壓力，商業(yè)機會和醫(yī)療需求等多方面的因素。但是，一旦它進入這個所謂“明星陣列”，英國利茲大學(xué)（University of Leeds）的科學(xué)史學(xué)家格雷戈里·拉迪克（Gregory Radick）說：“這些基因會被認(rèn)為是更保險的下注目標(biāo)，除非發(fā)生條件改變”?，F(xiàn)在的問題是條件如何改變。什么樣的新發(fā)現(xiàn)可能會把一個新的基因送上Top列表 - 并將今天的頂級基因從list上剔除呢？

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