【昊閱讀】Nature Genetics 11月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2017-11-20來源：天昊生物

 

 

 

Genome-wide association analysis identifies 30 new susceptibility loci for schizophrenia -pp1576 – 1583

全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了30個(gè)精神分裂癥新易感位點(diǎn)

研究者對(duì)36180個(gè)中國人進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)及驗(yàn)證，并通過精神病基因組學(xué)聯(lián)盟(PGC2)的數(shù)據(jù)開展了進(jìn)一步的跨血統(tǒng)meta分析。研究發(fā)現(xiàn)來自PGC2的大約95%的全基因組顯著(GWS)標(biāo)簽等位基因在中國精神分裂癥病例研究中為突出的關(guān)聯(lián)信號(hào)，包括~50%達(dá)到名義上的顯著，并且大約75%在跨血統(tǒng)分析中繼續(xù)作為GWS。僅在中國人群中的分析鑒定了7個(gè)GWS位點(diǎn)，其中三種也在跨血統(tǒng)分析中得到了GWS，該項(xiàng)分析確定了109個(gè)GWS位點(diǎn)，因此總共獲得了113個(gè)GWS位點(diǎn)。研究者觀察到在許多易感位點(diǎn)上精細(xì)定位分辨率的改進(jìn)。他們的結(jié)果為確定許多位點(diǎn)的候選基因提供了證據(jù)支持，并尋找到一些可以深入研究的途徑?？傊?，研究者的發(fā)現(xiàn)為精神分裂癥的遺傳結(jié)構(gòu)和生物學(xué)病因提供了新的見解。

 

2

 

Genome-wide association analysis of insomnia complaints identifies risk genes and genetic overlap with psychiatric and metabolic traits -pp1584 – 1592

失眠病風(fēng)險(xiǎn)基因的全基因組關(guān)聯(lián)分析鑒定以及與精神和代謝性狀的遺傳重疊研究

持續(xù)的失眠是日常生活最常見的疾病之一。為了確定失眠的遺傳因素，研究者在113,006個(gè)人中開展了一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)和全基因組基于基因的關(guān)聯(lián)研究(GWGAS)。我們確定了3個(gè)位點(diǎn)和7個(gè)基因與失眠相關(guān)，其中的一個(gè)位點(diǎn)和5個(gè)基因也得到了一個(gè)獨(dú)立樣本(n = 7565)聯(lián)合分析的支持。其中最高關(guān)聯(lián)位點(diǎn)MEIS1曾有研究表明與腿多動(dòng)綜合征(RLS)有關(guān)。另外的分析更傾向于認(rèn)為MEIS1在失眠和RLS中表現(xiàn)出多效性。性別特異性分析表明，除了遺傳因素外，兩性之間存在著不同的遺傳結(jié)構(gòu)。研究者發(fā)現(xiàn)失眠與內(nèi)在個(gè)性性狀和代謝性狀正相關(guān)，而與福利和受教育程度成負(fù)相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)為解析失眠癥的遺傳結(jié)構(gòu)提供了新的見解。

 

3

 

Contribution of rare inherited and de novo variants in 2,871 congenital heart disease probands -pp1593 – 1601

在2,871個(gè)先天性心臟病先證者中罕見遺傳和de novo變異的貢獻(xiàn)研究

先天性心臟病（CHD）是導(dǎo)致出生缺陷死亡的主要原因。在這里，對(duì)一個(gè)2871名冠心病先證者的隊(duì)列（包括2645個(gè)Trio家系）的外顯子組測(cè)序，揭示了1.8%的患者發(fā)病源于罕見遺傳變異，如Ashkenazian族兒童如果GDF1基因的兩個(gè)拷貝攜帶同一隱性突變,CHD患病風(fēng)險(xiǎn)約為5%；MYH6隱性基因型解釋了11%的Shone綜合征而顯性FLT4突變解釋了約2.3%的法洛氏四聯(lián)癥患者。在8%病例中發(fā)現(xiàn)了新生突變(DNMs)，其中七個(gè)基因超過了全基因組顯著性的閾值，12個(gè)之前與冠心病無關(guān)的基因暗示了有70%的可能性與疾病相關(guān)。共有440個(gè)基因的新發(fā)突變可能對(duì)CHD發(fā)病有貢獻(xiàn)，另外發(fā)現(xiàn)冠心病和自閉癥先證者的基因DNMs存在著驚人的重疊。

 

4

 

Enhancer connectome in primary human cells identifies target genes of disease-associated DNA elements -pp1602 – 1612

人原代細(xì)胞的增強(qiáng)子連接體可以識(shí)別疾病相關(guān)DNA元件的目標(biāo)基因

因?yàn)閷?duì)人類疾病的分子機(jī)理的有限理解，將基因間突變與靶基因聯(lián)系起來就十分具有挑戰(zhàn)性。在這里，研究者利用H3K27ac HiChIP在人原代T細(xì)胞亞型和冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞間建立了高分辨率聯(lián)系圖。將未致敏的T細(xì)胞分化成T輔助細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，會(huì)產(chǎn)生特定亞類型的增強(qiáng)促進(jìn)作用。這些數(shù)據(jù)提供了一種為自身免疫和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)變異確定分子功能的方法，將數(shù)百種非編碼變異與假定的基因目標(biāo)聯(lián)系起來。通過HiChIP識(shí)別的靶基因進(jìn)一步得到了CRISPR干擾和相關(guān)增強(qiáng)子的激活結(jié)果，表達(dá)數(shù)量調(diào)控位點(diǎn)的存在以及在患者衍生的主細(xì)胞中等位基因特異性增強(qiáng)環(huán)的作用等結(jié)果的支持。大多數(shù)與疾病相關(guān)的增強(qiáng)子并不是與基因組中最鄰近的基因相互作用，導(dǎo)致自身免疫和心血管疾病的潛在目標(biāo)基因數(shù)量增加了四倍。

 

5

 

Lgr6 is a stem cell marker in mouse skin squamous cell carcinoma-pp1624 – 1632

Lgr6是小鼠皮膚鱗狀細(xì)胞癌的干細(xì)胞標(biāo)志物

g蛋白偶聯(lián)受體LGR4、LGR5和LGR6是Wnt信號(hào)介質(zhì)，但它們?cè)邝[狀細(xì)胞癌(SCC)中的作用尚不清楚。利用Lgr5-EGFP-CreERT2/Rosa26-Tomato和Lgr6-EGFP-CreERT2/Rosa26-Tomato報(bào)告小鼠示蹤，研究者證明Lgr6在小鼠體內(nèi)的SCCs中可當(dāng)作上皮干細(xì)胞標(biāo)記，而Lgr5則無法充當(dāng)標(biāo)記的角色，。研究者發(fā)現(xiàn)，通過單分子原位雜交和細(xì)胞分選，罕見細(xì)胞在永垂性角化細(xì)胞中呈Lgr6表達(dá)陽性，并顯示其在SCCs中增加。Lgr6表達(dá)在具有干細(xì)胞特征的細(xì)胞中富集，而Lgr6在體內(nèi)的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致表皮干細(xì)胞的增殖增加。令人驚訝的是，通過一種Lgr5上調(diào)的補(bǔ)償機(jī)制，具有生殖系功能缺失 Lgr6的小鼠容易發(fā)生SCC。這些數(shù)據(jù)為人類患者中Wnt通路基因（包括RSPO1或LGR4）生殖系突變而顯示對(duì)鱗狀腫瘤的發(fā)展更敏感提供了一種模型。

 

6

 

The draft genome of tropical fruit durian (Durio zibethinus) pp1633 – 1641

熱帶水果榴蓮的基因組草圖(Durio zibethinus)

榴蓮(Durio zibethinus)是東南亞的一種熱帶植物，以其碩大、有刺和硫磺及洋蔥般的氣味而聞名。在這里，研究者展示了d . zibethinus基因組的草圖，它代表了其Malvales的第三種植物屬，并是在螺旋形亞科中首先被測(cè)序。單分子測(cè)序和染色體聯(lián)合圖把具有高度雜合性的榴蓮基因組組裝到了染色體尺度分辨率下。轉(zhuǎn)錄分析顯示了榴蓮果實(shí)中硫、乙烯和脂類相關(guān)途徑的上調(diào)。研究者觀察到古多倍性事件在榴蓮和棉花和榴蓮特異基因MGL的基因擴(kuò)張都被發(fā)現(xiàn)。MGL和與乙烯相關(guān)的基因ACS與其下游代謝物一起被上調(diào)表達(dá)，暗示著乙烯生物合成與蛋氨酸再生之間的潛在聯(lián)系。榴蓮基因組為熱帶水果生物學(xué)和農(nóng)學(xué)研究提供了基礎(chǔ)。

 

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Graphtyper enables population-scale genotyping using pangenome graphs -pp1654 – 1660

Graphtyper可以通過泛基因組圖進(jìn)行人群規(guī)?；蚍中?/span>

基因研究的基本要求是對(duì)序列變異的準(zhǔn)確測(cè)定。雖然人類基因組序列的多樣性越來越好，但有必要在序列分析中使用更有效方法。在這里，研究者展示了一個(gè)公開可用的新算法和用于發(fā)現(xiàn)和分型序列序列變體的軟件Graphtyper。Graphtyper將短讀序列數(shù)據(jù)重新比對(duì)到泛基因組上（泛基因組是一種序列變異感知的圖形結(jié)構(gòu)，它通過可能的單倍型作為圖形路徑來編碼種群中的序列變化）。研究者的結(jié)果顯示，Graphtyper是快速的、高度可伸縮的軟件，并且提供了敏感和準(zhǔn)確的基因型識(shí)別方法。通過這個(gè)軟件，對(duì)所有28,075名冰島人中的894萬序列變異進(jìn)行基因分型，耗時(shí)不到10萬個(gè)CPU日，包括對(duì)6個(gè)人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因進(jìn)行了詳細(xì)的基因分型。這些表明，Graphtyper是一個(gè)在解析小規(guī)模和人群規(guī)模的序列變異研究中很有價(jià)值的工具。