【昊閱讀】Nature Genetics 10月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2017-11-19來(lái)源：天昊生物

 

Linkage disequilibrium–dependent architecture of human complex traits shows action of negative selection -pp1421 – 1427

依賴(lài)連鎖不平衡的人類(lèi)復(fù)雜性狀結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為負(fù)選擇作用

最近的研究已經(jīng)暗示了依賴(lài)連鎖不平衡(LD)的人類(lèi)復(fù)雜性狀結(jié)構(gòu)，其中低LD水平的SNP(LLD)具有更大的per-SNP遺傳能力。在這里，研究者分析了56個(gè)復(fù)雜特性的匯總統(tǒng)計(jì)(平均 N = 101,401，將分層的LD評(píng)分回歸到連續(xù)的注釋。發(fā)現(xiàn)LLD的SNP具有明顯更大的per-SNP遺傳能力，其中大約一半可以用與LLD負(fù)相關(guān)的功能標(biāo)注來(lái)解釋?zhuān)?/span>DNase I超敏位點(diǎn)(DHSs)。剩余的檢測(cè)信號(hào)中發(fā)現(xiàn)的最近發(fā)生的常見(jiàn)變異常具有更低的LLD，并解釋了更多的遺傳效應(yīng)。最新的20%的常見(jiàn)SNP比最老的20%的常見(jiàn)SNP遺傳力高3.9倍，這與負(fù)選擇的作用一致。研究者還推斷了其他與LD相關(guān)注解顯著性影響，并通過(guò)正向模擬證實(shí)了有害影響的預(yù)測(cè)。

 

A functional genomics predictive network model identifies regulators of inflammatory bowel disease -pp1437 – 1449

功能基因組預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型可識(shí)別炎性腸病調(diào)控因子

炎癥性腸病(IBD)的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是整合各種IBD數(shù)據(jù)集來(lái)構(gòu)建IBD預(yù)測(cè)模型。研究者提出了一種IBD免疫組件的預(yù)測(cè)模型，該模型通過(guò)使用與IBD細(xì)胞、組織和病理生理相關(guān)的功能和調(diào)控注釋?zhuān)瑏?lái)得到與IBD相關(guān)位點(diǎn)之間的因果關(guān)系。研究者構(gòu)建的模型由單獨(dú)的網(wǎng)絡(luò)組成，這些網(wǎng)絡(luò)使用來(lái)自于3個(gè)不同疾病階段IBD患者的腸道樣本所產(chǎn)生的分子數(shù)據(jù)。研究者之后進(jìn)行了關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)分析，以識(shí)別預(yù)測(cè)與IBD相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)狀態(tài)的基因，確定和驗(yàn)證了12個(gè)最關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因子。這個(gè)驗(yàn)證的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子集合不僅引入了新調(diào)控因子，還提供了可以直接用于查詢(xún)和整合定義IBD的遺傳、分子和臨床特征的管理框架。

 

Identification of new susceptibility loci for type 2 diabetes and shared etiological pathways with coronary heart disease -pp1450 – 1457

2型糖尿病新易感性位點(diǎn)及與冠心病共有病因途徑的鑒定

為了評(píng)估2型糖尿病(T2D)和冠心病(CHD)的共同遺傳病因，本研究在遺傳變異層面對(duì)265,678例T2D和260,365例CHD患者進(jìn)行了一項(xiàng)全基因組的多系譜研究，研究者鑒定了16個(gè)之前沒(méi)有報(bào)告的T2D位點(diǎn)和1個(gè)CHD位點(diǎn)，包括在HLA-DRB5處新的T2D關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。這些表明，由遺傳介導(dǎo)的T2D會(huì)增加CHD患病風(fēng)險(xiǎn)。T2D-CHD的聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)了8個(gè)變異，其中2個(gè)是編碼并且共定位在CCDC92位點(diǎn)上的。這些變異位點(diǎn)為與這兩種疾病相關(guān)的新途徑和藥物開(kāi)發(fā)提供思路。

 

Genome-wide association study identifies 112 new loci for body mass index in the Japanese population -pp1458 – 1467

全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)日本人群中112個(gè)與身體質(zhì)量指數(shù)相關(guān)新位點(diǎn)

肥胖是影響健康問(wèn)題的一個(gè)危險(xiǎn)因素。研究者通過(guò)對(duì)173430個(gè)日本人身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，發(fā)現(xiàn)了85基因位點(diǎn)與肥胖有關(guān)位點(diǎn)，其中51是未知的。研究者通過(guò)對(duì)本研究與歐洲人群的meta分析，并確定了61個(gè)新的位點(diǎn)?？偠灾?，本研究確定了兩倍于之前研究的112個(gè)新的關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，通過(guò)與細(xì)胞類(lèi)型特異性的調(diào)控標(biāo)記進(jìn)行注解，研究者發(fā)現(xiàn)在CD19 +細(xì)胞中存在豐富的變異。研究者還發(fā)現(xiàn)BMI與多種復(fù)雜疾病之間存在著顯著的遺傳相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)表明淋巴細(xì)胞與體重調(diào)節(jié)有關(guān)，為肥胖的發(fā)病機(jī)制提供了遺傳證據(jù)。

Identification of 153 new loci associated with heel bone mineral density and functional involvement of GPC6 in osteoporosis -pp1468 – 1475

與骨質(zhì)疏松癥的骨密度及GPC6功能相關(guān)的153個(gè)新關(guān)聯(lián)位點(diǎn)鑒定

骨質(zhì)疏松癥是一種常見(jiàn)疾病，主要通過(guò)測(cè)量骨密度(BMD)來(lái)診斷。研究者對(duì)142,487名來(lái)自英國(guó)Biobank的個(gè)體腳踝進(jìn)行定量超聲測(cè)定，并進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，確定與BMD相關(guān)位點(diǎn)。研究者找到了307個(gè)SNP，其中203個(gè)位點(diǎn)具有顯著性，解釋了大約12%的表型差異。其中包括153個(gè)以前未報(bào)告的位點(diǎn)，以及一些效應(yīng)值較大的罕見(jiàn)變異。為了研究其內(nèi)在機(jī)制，研究者進(jìn)行了1）生物信息學(xué)、功能基因組注釋和人類(lèi)成骨細(xì)胞表達(dá)研究;2）基因功能預(yù)測(cè);3）SNP缺失的120個(gè)敲除小鼠的骨骼表型分析;4）小鼠成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞基因表達(dá)分析。結(jié)果表明GPC6是BMD的一個(gè)新的決定因素，并在敲除小鼠中識(shí)別出與與異常的骨骼表型相關(guān)的另外100個(gè)優(yōu)先的基因。

 

A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer -pp1476 - 1486

突變特征譜揭示了乳腺癌中對(duì)同源重組修復(fù)的潛在缺陷

BRCA1或BRCA2的雙等位基因失活被稱(chēng)為特征3的基因組突變相關(guān)模式。通過(guò)分析～1000例乳腺癌樣本，研究者證實(shí)了這種關(guān)聯(lián)，并且發(fā)現(xiàn)在PALB2生殖系中建立無(wú)義和移碼的變體也可以產(chǎn)生相同的特征，但在ATM或CHEK2中則無(wú)法實(shí)現(xiàn)。研究者能夠準(zhǔn)確的區(qū)分出損害同源重組(HR)的BRCA1或BRCA2突變體。最后，研究者證明了由啟動(dòng)子甲基化引起的RAD51C和BRCA1的表觀遺傳沉默與特征3有很強(qiáng)的聯(lián)系，在研究者的數(shù)據(jù)集中，非洲后裔的年輕個(gè)體具有更高的本底的乳腺癌患病富集。

 

Interpreting short tandem repeat variations in humans using mutational constraint -pp1495 – 1501

通過(guò)突變約束方法解析人類(lèi)短串聯(lián)重復(fù)序列變異

通過(guò)對(duì)基因組突變的識(shí)別可以發(fā)現(xiàn)潛在有害變異。短串聯(lián)重復(fù)序列(STR)也被稱(chēng)為微衛(wèi)星，是人類(lèi) de novo 突變的最大貢獻(xiàn)因素之一。然而，STR突變的研究一直局限于幾十個(gè)確定基因位點(diǎn)的panel。這里研究人員利用生物信息學(xué)工具和一個(gè)新的分析框架，通過(guò)將STR基因型與序列雜合性相關(guān)性分析來(lái)為人類(lèi)基因組中每個(gè)STR進(jìn)行突變參數(shù)估計(jì)。研究人員應(yīng)用該方法獲得的針對(duì)相關(guān)序列突變參數(shù)特性的影響可靠性估計(jì)，以及使用這些估計(jì)創(chuàng)建一個(gè)框架,通過(guò)比較觀察變異率與預(yù)期的用于STR的約束性測(cè)量，用該約束性分值確定了已知早發(fā)性致病變種的效應(yīng)。該研究為優(yōu)先致病性STR在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中的研究提供一個(gè)有價(jià)值的工具。

 

A meta-analysis of genome-wide association studies identifies 17 new Parkinson's disease risk loci -pp1511 - 1516

通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)17種新的帕金森氏病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)

迄今為止，帕金森氏病常見(jiàn)變異的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWASs)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大于24風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)(PD)。為了發(fā)現(xiàn)更多的位點(diǎn)，研究者進(jìn)行了6476 PD病例和302,042個(gè)對(duì)照組的GWAS研究以及13000個(gè)PD病例和9830個(gè)對(duì)照的meta分析。然后研究者又對(duì)35位點(diǎn)5851例病例和5851例對(duì)照進(jìn)行了重復(fù)性驗(yàn)證。研究者確定了26035例患者和26035例對(duì)照17個(gè)新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的聯(lián)合分析。研究者使用一種以神經(jīng)中心的策略，將候選風(fēng)險(xiǎn)基因分配到基因座上。研究者通過(guò)連鎖不平衡分析發(fā)現(xiàn)了在41個(gè)PD位點(diǎn)的29個(gè)位點(diǎn)上的蛋白改變或順式表達(dá)量性狀位點(diǎn)的變異。這些結(jié)果表明自噬和溶酶體在PD風(fēng)險(xiǎn)中起著關(guān)鍵作用，并為PD的潛在新藥靶標(biāo)提供了建議。

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