關愛男性健康，構建圓滿家庭

發(fā)稿時間：2017-10-27來源：天昊診斷

世界衛(wèi)生組織確定每年的10月28日為“世界男性健康日”，呼吁整個社會多一點對男性健康的關注、呼吁每個家庭多一點對男性健康的關愛。今年的主題是“關愛男性健康，構建圓滿家庭”。

  受文化觀念和性別意識的影響，男性在家庭和社會中面臨著更大的壓力，更容易受到不良生活方式的威脅，健康問題更加突出。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，男性的整體健康狀況較女性差，如男性比女性的平均壽命短３到５年，男性患惡性腫瘤、心血管疾病等嚴重疾病的發(fā)病率比女性高，男性生殖能力減退已成為世界性的醫(yī)學和社會問題。

  根據(jù)中國人口協(xié)會 2014 年抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國適婚年齡人群（15-40 歲）總量約為 5.1 億人，目前我國不孕不育率約為 12.5%~15%，根據(jù)保守值測算，國內(nèi)該群體總量將達到 6400 萬。衛(wèi)計委數(shù)據(jù)顯示，1984 年中國適婚人口不孕不育率僅為 4.8%，至 2012 年已經(jīng)達到 12.5%，不孕不育患者規(guī)模以平均每年增加 80 萬人的速度迅速擴大。受工作壓力大，長期睡眠不足等因素影響，我國不孕不育人群中男性比例大于女性，且從發(fā)生率來看，由男方原因?qū)е碌牟辉胁挥s占總體數(shù)量的 50%。

  男性生殖能力減退原因有很多，其中既包括遺傳性的因素，比如基因的突變；也包括環(huán)境因素，生活習慣的改變也會導致不孕不育的發(fā)生。男性不育還與一些慢性病的發(fā)生風險相關。
小編在這里介紹3篇最近與男性不育相關的研究發(fā)現(xiàn)，助力男性不育的早期診斷及精準治療。

男性不育突變基因新發(fā)現(xiàn)：人類Piwi基因

Ubiquitination-Deficient Mutations in Human Piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis

今年5月份發(fā)表在Cell的一篇文章，發(fā)現(xiàn)人類Piwi基因突變可導致男性不育，并深入揭示了其致病機理。Piwi最早是在果蠅卵巢中被發(fā)現(xiàn)的，對干細胞分裂有調(diào)控作用，并且能夠維持生殖細胞細胞分裂的穩(wěn)定性，它所編碼的PIWI蛋白能夠與雄性動物睪丸內(nèi)的一種小RNA結(jié)合，因此，這種小RNA就被稱為PiRNA。它倆對生殖細胞基因表達的調(diào)控起著非常重要的作用。

在高等動物中，Piwi基因的主要活動區(qū)域位于雄性的生殖細胞。已有的研究表明，剔除小鼠的Piwi基因?qū)е滦坌圆挥?，而對雌性個體的生育能力則無明顯影響。在人類男性的睪丸組織中，“活躍”存在著Piwi基因家族的4種蛋白質(zhì)產(chǎn)物，但迄今為止，這些蛋白質(zhì)在人類精子形成中的功能及作用機制還未見任何報道，研究人員對Piwi基因突變在男性不育癥發(fā)生中的作用也幾乎一無所知。

這項研究工作是一項從人類遺傳學到動物模型、分子機理及治療策略探索的系統(tǒng)研究，代表了遺傳學研究的新高度及新深度。研究對象被鎖定在一種名為Hiwi的人類Piwi基因上，經(jīng)過篩查413例患有無精、弱精癥的臨床病例，發(fā)現(xiàn)其中3例患者該基因中的關鍵元件——“D-box”（控制HIWI蛋白泛素化修飾降解的關鍵元件）發(fā)生了突變。

研究人員通過動物實驗進一步證實，攜帶該基因突變的雄性小鼠均不能繁育后代，盡管它們?nèi)阅墚a(chǎn)生少量精子，但這部分精子形態(tài)異常、頭部結(jié)構疏松、無活力，其疾病表型與患者完全一致。通過對患者親屬進行的基因檢測發(fā)現(xiàn)，該類突變可來源于個體基因自發(fā)變異，也可由母親遺傳獲得。

  因為D-box突變導致精子細胞中的Miwi蛋白（小鼠模型Piwi基因表達的產(chǎn)物）沒有被降解，而Miwi蛋白可以和RNF8（組蛋白泛素連接酶）結(jié)合，結(jié)合后RNF8就無法按照“原定計劃”進入細胞核，介導H2A和H2B組蛋白的泛素化修飾，導致小鼠的精子大都是畸形的了。

  最后，研究人員想有沒有什么辦法能阻止這一“悲劇”的發(fā)生呢？于是他們嘗試了將能和Miwi蛋白結(jié)合的，RNF8上的一段RNF8-N肽用載體轉(zhuǎn)進了小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，RNF8-N肽順利地與精子中“滯留”的Miwi蛋白結(jié)合，而其余的RNF8就“逃過一劫”，像正常發(fā)育時一樣進入了精子細胞核中，由此產(chǎn)生的精子形態(tài)恢復了正常，而且研究人員還觀察到了它們能正常地“游動”。也就是說，這種方法“拯救”了無精癥小鼠。

  總的來說，這項研究為我們揭示了由Piwi基因突變到精子異常型不育的“蝴蝶效應”，而且還驗證了一種“干預手段”，盡管這一手段還只是在小鼠體內(nèi)適用。我們也希望研究能早日進入臨床，造福廣大有困擾的夫妻！

線粒體DNA突變導致的男性不育有望被治愈

Increased Total mtDNA Copy Number Cures Male Infertility Despite Unaltered mtDNA Mutation Load

8月1日，發(fā)表在 Cell Metabolism上的這篇研究中，德國Max Planck研究所的科學家證實，增加線粒體中的總DNA數(shù)量能夠修復不育小鼠的睪丸功能和精子質(zhì)量。

mtDNA mutations cause male infertility due to loss of spermatocytes and spermatids
Absolute levels of wild-type mtDNA, not the mutation load, determine the phenotype
Pathophysiological responses to mtDNA mutations worsen the infertility phenotype

在這一研究中，研究小組調(diào)查了mtDNA拷貝數(shù)的變化將如何影響異質(zhì)性（heteroplasmic）mtDNA突變的表型表現(xiàn)（phenotypic manifestations）。通過對小鼠進行研究，科學家們找到了一種方法來克服mtDNA突變帶來的后果。mtDNA大量突變的小鼠是不育的，擁有較少的、活力更差的精子。人類研究表明，mtDNA點突變和缺失與精子質(zhì)量呈負相關。

該研究的第一作者Min Jiang說：“我們增加了睪丸線粒體mtDNA的總數(shù)量。這并沒有改變突變mtDNA的比例，但是增加了非突變mtDNA的相對數(shù)量（上圖）。最終，我們證實，這種途徑修復了線粒體的能量產(chǎn)生以及精子的質(zhì)量?！?br />
研究小組接下來準備篩選能夠刺激睪丸中總mtDNA數(shù)量的藥物。希望能夠找到一種有效的策略，用以治療由mtDNA突變引發(fā)的不育患者。如果這項研究技術能夠成功運用到臨床治療男性不育上來，必能造福于人類，這樣愈來愈多的男性不育癥患者將有希望治愈。

男性不育最主要的原因：Klinefelter綜合征（XXY）也能生育正常寶寶

Fertile offspring from sterile sex chromosome trisomic mice

8月17日發(fā)表在Science上的一篇研究文章中，英國FrancisCrick研究所和日本京都大學的科學家們合作發(fā)現(xiàn)了一種去除多余的性染色體來繁殖后代的方法。如果該發(fā)現(xiàn)可以安全地轉(zhuǎn)移到人類，它最終可能讓Klinefelter綜合征（XXY）或雙Y綜合征（XYY）的男性不孕患者通過輔助生殖使用這種技術生育孩子。

研究團隊從XXY和XYY小鼠獲取耳朵的組織進行培養(yǎng)，收集稱為成纖維細胞的結(jié)締組織細胞。他們將成纖維細胞轉(zhuǎn)化為干細胞，并注意到在這個過程中，一些細胞失去了額外的性染色體。這種現(xiàn)象研究人員稱為三體偏倚染色體丟失（trisomy-biased chromosome loss，TCL）。用已有的方法，他們使用特定的化學信號來誘導iPSC（誘導性多功能干細胞）分化成男性生殖細胞譜系。這些細胞進入宿主小鼠的睪丸后發(fā)育成成熟精子。然后，研究人員利用成熟的精子，通過輔助生殖，培育出健康、可育的后代。

然而，在這種方法可以應用于人類之前，還需要進行更多的研究。研究人員稱目前還沒有辦法在人體外形成成熟的精子。在小鼠實驗中，研究者必須將可能成為精子的細胞注射回到睪丸中，幫助它們完成發(fā)育。但是發(fā)現(xiàn)這一操作導致了一些小鼠受試對象的腫瘤細胞產(chǎn)生。因此，在考慮用到人類之前，一個必須克服的問題即必須減少腫瘤形成。

引起男性不育的原因中，遺傳因素占30%，包括染色體異常，單基因異常，多因素異常，線粒體DNA突變以及遺傳性的內(nèi)分泌失調(diào)，以上新的研究也給各種遺傳原因的男性不育帶來了治愈的希望。
醫(yī)療技術的發(fā)展，讓想要寶寶的家庭，通過人工干預，為家庭增添希望，但往往病不對癥導致失敗。天昊男性不育試劑盒覆蓋位點全面，有助于增進對男性不育癥的了解，以及研究更好的診斷和治療方法。最后祝各位男性節(jié)日快樂，保障健康，構建美好家庭！

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參考文獻：
1. Gou L T, Kang J Y, Dai P, et al. Ubiquitination-Deficient Mutations in Human Piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis[J]. Cell, 2017.
2. Jiang M, Kauppila T E S, Motori E, et al. Increased Total mtDNA Copy Number Cures Male Infertility Despite Unaltered mtDNA Mutation Load[J]. Cell Metabolism, 2017, 26(2): 429-436. e4.
3. Hirota T, Ohta H, Powell B E, et al. Fertile offspring from sterile sex chromosome trisomic mice[J]. Science, 2017, 357(6354): 932-935.

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