【昊閱讀】Nature Genetics 8月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2017-08-25來源：天昊生物

Synchronized DNA cycling across a bacterial population

細菌群體同步DNA復制

合成生物學的明確目標是通過基因工程改造細胞來完成相應(yīng)的任務(wù)，而實現(xiàn)這一目標往往需要達到對基因表達的精確的瞬時調(diào)控。雖然目前已經(jīng)構(gòu)建了多種相對較小的基因電路，但如何將它們邏輯組合形成更大的生物學網(wǎng)絡(luò)仍然是合成生物學研究的主要挑戰(zhàn)。這其中主要的原因是缺乏用于可預測基因表達動態(tài)控制的兼容性和正交元件。作為啟動子水平調(diào)控的替代方法，我們嘗試使用DNA拷貝數(shù)作為電路控制元件。我們通過模塊化設(shè)計以質(zhì)?？截悢?shù)振蕩的形式在大腸桿菌中進行菌落范圍的DNA復制，可以很容易地應(yīng)用于其他基因電路?？截悢?shù)調(diào)控是一個可推廣的調(diào)控模式，它為合成基因電路增加了一層控制，從而在不需要特別設(shè)計啟動子電路元件的情況下實現(xiàn)回路元件的動態(tài)調(diào)節(jié)。

Insertional mutagenesis identifies drivers of a novel oncogenic pathway in invasive lobular breast carcinoma - pp1219 – 1230
插入突變幫助識別侵襲性小葉乳腺癌中新型致癌通路的驅(qū)動因素

侵襲性小葉癌（ILC）是第二類最常見的乳腺癌亞型，占所有病例的8-14％。盡管大多數(shù)人類ILC的特征在于E-鈣粘蛋白的功能缺失（由CDH1編碼），但Cdh1的失活不會使小鼠發(fā)生乳腺腫瘤，這意味著在小鼠中ILC形成需要額外的基因突變。為了鑒定這些基因，我們使用睡美人轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)在具有乳腺特異性滅活Cdh1的小鼠中進行插入誘變篩選。這些小鼠被誘發(fā)了多個獨立的乳腺腫瘤，其大多數(shù)都在形態(tài)和基因表達方面類似于人類ILC。在Myh9，Ppp1r12a，Ppp1r12b和Trp53bp2中鑒定了經(jīng)常性和相互排斥的轉(zhuǎn)座子插入物，其產(chǎn)物涉及肌動蛋白細胞骨架的調(diào)節(jié)。值得注意的是，MYH9，PPP1R12B和TP53BP2在人類ILC中也經(jīng)常出現(xiàn)畸變，突出顯示了這些基因作為ILC發(fā)展的新型致癌途徑的驅(qū)動因素。

The contribution of rare variants to risk of schizophrenia in individuals with and without intellectual disability - pp1167 – 1173

罕見變異對有智力障礙和無智力障礙精神分裂癥風險的貢獻

過對4,133個精神分裂癥病例和9,274例對照的外顯子測序來源的罕見變異，1077個trio家系的新生突變和6,882例和11,255例對照的拷貝數(shù)變異的綜合薈萃分析，我們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在先前被報道存在功能喪失變異的3,488個基因中表現(xiàn)顯著的罕見，破壞性變異富集。在精神分裂癥合并智力障礙的患者中，這種富集集中在與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的風險基因中。在排除已知的神經(jīng)發(fā)育障礙風險基因之后，顯著的罕見變異富集仍然存在于一些無法容忍功能缺失突變的基因中;盡管在精神分裂癥合并智力障礙患者中這種現(xiàn)象更加明顯，但在沒有智力障礙的精神分裂癥患者中也見到這種情況。我們的研究結(jié)果表明，罕見的，有害的變異增加精神分裂癥和有/無智力障礙的風險，并且為精神分裂癥與其他神經(jīng)發(fā)育障礙之間遺傳風險的重疊提供了更多證據(jù)。

Genotype–covariate interaction effects and the heritability of adult body mass index - pp1174 – 1181

成人體重指數(shù)（BMI，Body Mass Index）的遺傳度和基因型—協(xié)變量相互作用效應(yīng)

肥胖癥是一種全球性的流行病，人類為此付出了重大的健康和經(jīng)濟代價。本研究中，我們統(tǒng)計了172,000個同胞對和150,832個無關(guān)個體的體重指數(shù)（BMI）的遺傳度，并探索基因型---協(xié)變量相互作用對SNP位點的貢獻。我們發(fā)現(xiàn)基因型 - 年齡相互作用（似然比檢驗（LRT）= 73.58，自由度（df）= 1，P = 4.83×10-18）對BMI變異貢獻高達8.1％（1.4％ s.e.）?；诎朔N自我報告的生活方式因素分析（包括飲食和運動因素），我們僅發(fā)現(xiàn)吸煙行為（LRT = 19.70，P = 5.03×10-5和LRT = 30.80，P = 1.42×10-8）存在基因型 - 環(huán)境相互作用，對BMI變異貢獻度為4.0％（0.8％ s.e.）。貝葉斯關(guān)聯(lián)分析表明，BMI是高度多基因貢獻型表型，其中75％的SNP遺傳度歸因于每個解釋度都<0.01％的SNP位點。我們的研究結(jié)果意味著，要了解BMI的完整遺傳結(jié)構(gòu)，需要在年齡和生活方式上實現(xiàn)更大的樣本量納入。

The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia - pp1211 – 1218

兒童和年輕人急性T淋巴細胞白血病基因組概貌

遺傳的變化可以激活NOTCH1信號通路與T細胞轉(zhuǎn)錄因子，連同INK4 / ARF腫瘤抑制子的失活成為急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）的標志，但在基因組測序?qū)用鎸-ALL的大型隊列研究尚未開展。利用264 T-ALL病例的整合的基因組分析，研究人員鑒定了106可能的驅(qū)動基因，其中半數(shù)以前沒有在兒童T-ALL中有過報道（例如CCND3、CTCF、MYB、SMARCA4、ZFP36L2 和 MYCN）。研究人員報道的一種編碼和非編碼變異新機制，鑒定出與T-ALL基因突變、代謝通路、發(fā)展階段以及亞型關(guān)聯(lián)的十個循環(huán)變化途徑，例如，NRAS/FLT3突變與未成熟的T-ALL關(guān)聯(lián)，HOXA1中的JAK3/STAT5B突變下調(diào)ALL，TLX1 中的PTPN2突變下調(diào)T-ALL，TAL1 中的PIK3R1/PTEN下調(diào)ALL，這都暗示了在不同成熟階段信號通路有著不同的作用。這個基因組概貌圖為遺傳模型和新治療方法的發(fā)展提供了合理的指導架構(gòu)。

Disease model discovery from 3,328 gene knockouts by The International Mouse Phenotyping Consortium - pp1231 – 1238

國際小鼠表型聯(lián)盟從3328個基因敲除疾病模型中的研究發(fā)現(xiàn)

盡管新一代測序技術(shù)已經(jīng)革命性的改變了發(fā)現(xiàn)人類疾病關(guān)聯(lián)變異的能力，但是由于人們對大多數(shù)基因的功能和病理學機理缺乏認知，使得疾病診斷率和新診療方法的發(fā)展仍然受限。為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，國際小鼠表型的聯(lián)盟通過對新的基因敲除小鼠突變系的多種生物系統(tǒng)標準化表型檢測，創(chuàng)造了一種新的基因組和表型層面的基因功能目錄。所有小鼠都會提供給生物醫(yī)學界使用。首先對3328個基因鑒定模型的360種病的分析，包括研究人員所知的第一個C型 Bernard–Soulier, Bardet–Biedl-5和Gordon Holmes綜合征模型。本研究表型注釋的90%是全新的尚未研究的疾病，包括心律失常性右心室發(fā)育不良。最后，研究人員報道了在100000基因組計劃和其他功能驗證變異中的作用。

Identification of sequence variants influencing immunoglobulin levels - pp1182 – 1191

影響免疫球蛋白水平序列變異的鑒定

免疫球蛋白是一類適應(yīng)性體液免疫系統(tǒng)效應(yīng)分子。在對19219例個體的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了38個新的變異，并根據(jù)32個位點重復得到了5個已知的與IgA、IgG、IgM水平或與復合免疫球蛋白性狀有關(guān)變異。在這些位點的變異也增加了免疫性疾病和血液惡性腫瘤風險，影響血細胞的發(fā)育。重要的關(guān)聯(lián)位點包括RUNX3的一個罕見突變使得不同亞型比例變化進而導致IgA水平降低 (rs188468174[C>T]: P = 8.3 × 10?55, β = ?0.90 s.d.)，F(xiàn)CGR2B的一個罕見框內(nèi)缺失導致IgG無法與編碼受體結(jié)合（p.asn106del：P = 4.2×10?8，β= 1.03 SD），四個IGH位點變異影響同族型轉(zhuǎn)換，以及十個與HLA區(qū)域的新關(guān)聯(lián)位點。研究人員的研究結(jié)果為體液免疫的調(diào)節(jié)提供了新的見解。