客戶文章兩連發(fā)——重度抑郁癥表觀遺傳研究新進(jìn)展

發(fā)稿時(shí)間：2022-12-08來源：天昊生物

重度抑郁癥(MDD)是一種常見的精神疾病，影響著全世界超過2.4億人。MDD是世界各地致殘的主要原因之一，極大地加重了全球疾病負(fù)擔(dān)。近日，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心理精神科徐治課題組從DNA甲基化這一表觀遺傳方向分別發(fā)現(xiàn)“HTR1A和HTR1B甲基化結(jié)合應(yīng)激/基因型與抗抑郁療效相關(guān)”、“聯(lián)合HTR1A/1B甲基化和人類功能連接組識(shí)別MDD患者”，在MDD研究領(lǐng)域連續(xù)發(fā)表2篇高水平文章。天昊生物有幸參與了其中的HTR1A/1B基因目的區(qū)域甲基化測(cè)序及SNP基因分型等工作，讓我們一起簡(jiǎn)單了解下研究?jī)?nèi)容吧。

第一篇文章于2022年2月正式發(fā)表在Psychiatry and Clinical Neurosciences雜志（IF：12.145）。HTR1A和 HTR1B受體在抗抑郁活性中發(fā)揮重要作用，同時(shí)，DNA甲基化與MDD及抗抑郁療效相關(guān)。該研究旨在探討HTR1A和HTR1B甲基化聯(lián)合應(yīng)激/基因型對(duì)抗抑郁療效的影響。

研究方法：共有291名MDD患者和100名健康對(duì)照組接受了生活事件量表(LES)和兒童創(chuàng)傷問卷(CTQ)作為應(yīng)激評(píng)估。檢測(cè)了參與抗抑郁機(jī)制的HTR1A和HTR1B的8個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。評(píng)估了HTR1A和HTR1B的181個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)。所有MDD患者在抗抑郁治療2周后被分為有反應(yīng)(RES)和無反應(yīng)(NRES)組。對(duì)甲基化、NLES/CTQ評(píng)分與基因型之間的相互作用進(jìn)行邏輯回歸分析。其中選擇HTR1A的2個(gè)CpG島（1135bp）和HTR1B的4個(gè)CpG島（1237bp）進(jìn)行測(cè)序，并將其均分成5個(gè)區(qū)域（如下圖）。

研究結(jié)果：

在MDD患者和健康對(duì)照組之間，HTR1A的5個(gè)區(qū)域和HTR1B的5個(gè)區(qū)域平均甲基化水平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)顯著差異。然而，MDD組的HTR1B-3-135和HTR1B-5-165甲基化顯著高于健康對(duì)照組(下圖2a)。

HTR1A或HTR1B的CpG位點(diǎn)在抗抑郁藥反應(yīng)的RES和NRES組間無顯著差異。此外，在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）或性別亞組中沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。然而，在非SSRI亞組中，NRES組HTR1A-2-143的甲基化高于RES（如上圖2c）。

HTR1A-2-143的甲基化與CTQ評(píng)分之間的相互作用顯著影響治療效果（下表）。HTR1A-2-143的高甲基化結(jié)合CTQ高評(píng)分導(dǎo)致治療效果較差。然而，對(duì)于抗抑郁療效NLES評(píng)分與HTR1A/HTR1B甲基化之間沒有顯著的相互作用。

HTR1A和HTR1B中的8個(gè)SNP成功地進(jìn)行了基因分型，沒有一個(gè)SNP在MDD患者和健康對(duì)照組之間或RES和NRES之間顯示出顯著差異。在rs6298基因型和HTR1B-3-61甲基化的回歸模型中，相互作用項(xiàng)（HTR1B-3-61 by rs6298 AA/AG）與抗抑郁藥物的更好響應(yīng)相關(guān)（下表）。

研究結(jié)論：

低HTR1A-2-143甲基化與亞組更好的抗抑郁療效有關(guān)。低HTR1A- 2-143甲基化結(jié)合低CTQ評(píng)分與更好的抗抑郁療效相關(guān)。HTR1B高甲基化與rs6298 AA/AG基因型之間的相互作用影響更好的抗抑郁療效。

第二篇文章于2022年11月正式發(fā)表在Psychiatry Research雜志（IF：11.225）。該研究旨在利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法識(shí)別與MDD診斷相關(guān)的HTR1A/1B甲基化和靜息態(tài)功能連接(rsFC)，然后嘗試基于識(shí)別的特征構(gòu)建MDD診斷的分類模型。
研究方法：收集所有參與者的外周血樣本，部分參與者進(jìn)行靜息狀態(tài)fMRI掃描。計(jì)算HTR1A/1B甲基化和rsFC等特征。然后，將表觀遺傳學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的初始特征集分別輸入到全相關(guān)特征選擇中，以產(chǎn)生顯著的MDD診斷判別能力?；谒R(shí)別的特征構(gòu)建和評(píng)估隨機(jī)森林分類器。此外，采用SHAP方法對(duì)診斷模型進(jìn)行解釋。
研究結(jié)果：下表中總結(jié)了對(duì)具有不同特征子集的機(jī)器學(xué)習(xí)(ML)模型的分類性能使用5倍交叉驗(yàn)證，為分類器的普遍適用性提供了很好的估計(jì)。結(jié)果表明，采用HTR1A/1B甲基化和rsFC變量的ML模型優(yōu)于單獨(dú)采用DNA甲基化或rsFC變量的ML模型，其準(zhǔn)確性為81.78%，AUC為0.8948。

研究結(jié)論：

結(jié)合來自MDD表觀遺傳學(xué)和腦放射學(xué)特征的多維信息，可獲得較高的分類精度。該方法有助于臨床準(zhǔn)確診斷MDD，進(jìn)一步探索MDD的發(fā)病機(jī)制。

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